Post Syndicated from original https://www.toest.bg/prozoretsut-kum-vutreshniya-svyat-na-kletkata/
Най-прекият път към вътрешния свят на клетката е HLA системата (Human Leukocyte Antigens – човешки левкоцитни антигени). Тя е известна и като главен комплекс за тъканна съвместимост при човека. Състои се от над 200 гена, които изграждат „прозореца“ на клетката. Тези гени носят информация за белтъци, наречени гликопротеини, намиращи се на повърхността на клетките. За тях се закачват определени пептиди (части от белтъци), произхождащи от клетката.
Това може да се сравни с пай, който е оставен на перваза на прозореца да изстива и привлича котарака от „Том и Джери“. Паят символизира, че всичко в дома е наред – хладилникът работи, готварските уреди са в изправност и сигурно всички са в добро настроение.
Ако обаче липсва пай на прозореца или той не изглежда добре, най-вероятно в някоя от стъпките нещо се е объркало или повредило. Аналогично е и при клетката. В различни структури от вътрешността ѝ се обработват белтъци, режат се на малки части, преминават през редица други структури и накрая излизат на повърхността, свързани с HLA. След това Т-клетките се свързват с тези молекули и правят проверка (също както Том е привлечен от миризмата и вида на вкусния пай и отива да го „провери“). Т-клетките са вид имунни клетки и ролята им е да предпазват тялото от инфекции, като разпознават чужди пептиди, ако са се свързали на повърхността на HLA.
Главен комплекс за тъканна съвместимост при човека
HLA системата е жизненоважна при трансплантации на органи и тъкани, тъй като, колкото и да си приличаме (99,9% генетична сходност), тялото на реципиентa (приемащия) разпознава донорния орган като чужд и атакува клетките му (т.нар. реакция на отхвърляне). За да може даден орган да функционира в чуждо тяло, клетките му трябва да имат идентични HLA молекули с тези на реципиента.
Затова преди всяка трансплантация се прави т.нар. HLA типизиране – определя се HLA формулата на реципиента и на потенциалните донори и се търси съвместимост в най-висока степен. В България координацията и контролът на трансплантациите се ръководят от Изпълнителна агенция „Медицински надзор“ (ИАМН), чиято статистика сочи, че към момента 868 пациенти имат нужда от трансплантация на орган, а трансплантациите на стволови клетки за миналата година са 183.
Автоимунитет
Автоимунните болести са трудно лечими и при голяма част от тях механизмът на заболяването все още не е напълно изяснен. В основата му обаче отново стои HLA. За да е сигурно, че в организма няма възпалителни процеси, причинени както от външни фактори (например бактерии и вируси), така и от вътрешни (трансформация на здрави клетки в ракови), HLA свързва и „здрави“ пептиди. Т-клетките ги разпознават и не предприемат действия. При автоимунитета обаче въпросните здрави пептиди се разпознават като патология и имунната система се активира с цел да разруши увредената клетка.
Учените са установили, че определени HLA варианти (наречени алели на гените) предразполагат към развитието на определени автоимунни заболявания. В тази връзка изследването за носителство на даден алел на определен HLA ген може да потвърди поставената диагноза или да се изясни възможността за развитие и по-тежко протичане.
Болестта на Бехтерев (анкилозиращ спондилит) е тип артрит. Характерно за нея е хроничното възпаление на ставите, като в основата стои автоимунен механизъм. По-голямата част от пациентите са носители на HLA-B*27 алела. Изследване на HLA-B гена сочи към генетична предразположеност и може да потвърди диагнозата.
Друго автоимунно заболяване, при което се изследва HLA, е цьолиакията (глутенова непоносимост). Характерно за нея е възпалението на тънките черва при консумация на глутен. При съмнение за цьолиакия изследването на HLA би могло да докаже генетична предразположеност (при носителство на HLA-DQB1 алелите *02, *03:02 и DQA1*05).
Последният пример за автоимунно заболяване с HLA генетично предразположение е нарколепсията. В миналото е имало спорове дали в основата му стои автоимунитетът, и въпреки че това вече е доказано, механизмите за възникването му все още не са напълно изяснени.
Нарколепсията е и неврологично заболяване с характерно нарушение на циркадния ритъм, което води до умора и неконтролируемо желание за сън. Носителите на HLA-DQB1*06:02 и DQA1*01:02 са генетично предразположени към това заболяване. При силни емоции, като гняв, страх, радост, смях, страдащият от нарколепсия внезапно заспива, като преминава в REM фазата на съня. Заради тази специфика на заболяването нарколепсията представлява интерес за хората на изкуството и е в основата на научнофантастични и трилър филми, книги, подкасти.
Игра на криеница с туморните клетки
Всички здрави тъкани имат HLA гени от клас I на повърхността си. В основата на развитието на метастази при раковите заболявания стои изключително хитър механизъм за криене на туморните клетки от имунната система. Една туморна клетка би могла да се разпознае от имунната система и да бъде унищожена чрез сигнал за проблем отново с помощта на HLA.
HLA се свързват с молекули от грешно нагънати белтъци и по този начин клетката се разпознава като увредена. За да могат туморните клетки да оцелеят и да образуват клон от клетки, а в последните стадии на заболяването и да се разпространят в цялото тяло (метастази), те трябва да се скрият от имунната система. Имунните терапии в последните години са насочени към повторното активиране на HLA гените от клас I, защото при редица ракови заболявания HLA молекулите не се експресират на повърхността на клетката (не само че няма пай на прозореца, но на практика липсва прозорец).
Неканени гости
Чрез HLA инфектираните клетки се разпознават от имунната система и биват елиминирани. Поради тази причина голяма част от изследванията, свързани с COVID-19, са насочени към HLA предразположеност за заразяване и прогноза за по-леко или по-тежко протичане. Едно от най-мащабните проучвания от началото на пандемията, фокусирано върху този проблем, е организирано от учените от лабораторията на проф. Джил Холенбах, част от Калифорнийския университет в Сан Франциско. Заедно с други учени, лидери в областта на имуногенетиката, е създадена онлайн платформа – база данни за проучвания нa връзката между HLA и COVID-19.
Еволюция на HLA и бъдещи перспективи
След няколко десетилетия изследвания на HLA системата учените са установили, че гените са претърпели естествен подбор. Геномните изследвания на HLA чрез секвениране от ново поколение (NGS) трансформират познанията за еволюцията на тази изключително разнообразна област от генома. С напредването на технологиите за секвениране HLA типизирането вече може да се извърши и с трето поколение секвениране, което позволява по-голяма прецизност на секвениране и определяне на некодиращи области, мутации и нови алели.