Post Syndicated from original https://www.toest.bg/deshifrirane-na-genialnostta-na-leonardo-da-vinchi/

И така, през 2016 г. започва проектът за разчитане на ДНК на Леонардо да Винчи, с който вече почти десет години учените целят да създадат пълна „карта“ на неговия генетичен код.

Проектът

Целта на „ДНК на Леонардо да Винчи“ е да се определи дали останките от замъка Амбоаз, за които се твърди, че са именно на художника, в действителност са негови. Това би могло да стане, като се сравни наличната ДНК с тази на негови живи родственици. Проектът има още една амбициозна задача – да секвенира целия геном от останките на Леонардо (в случай че са негови), като така се изясни защо е бил толкова талантлив и дали вниманието му към детайлите се дължи на определени генетични заложби, свързани с неговото зрение. Допълнителните цели на проекта включват изследване на проби от частни и публични колекции от произведения на изкуството от периода на Ренесанса.

Ръководител на инициативата е д-р Норберто Гонзалес-Хуарбе от американския институт за геномни изследвания J. Craig Venter. Д-р Гонзалес-Хуарбе работи в отдела по инфекциозни болести и геномна медицина. Финансирането е осигурено от фондация „Ричард Лаунсбери“. Сътрудници са Университетът „Рокфелер“ и Университетът на Флоренция.

Какво може да ни каже ДНК на живите родственици на Леонардо?

Историците са единодушни, че Леонардо да Винчи не е оставил потомство, но пък баща му е имал няколко деца от две различни жени, така че родственици не липсват. По-важни за изследването са тези от мъжки пол. Защо? X и Y хромозомите определят пола. Наличието на една X и една Y хромозома определя мъжки пол. Y хромозомата се предава директно от баща на син и затова е идеално средство за проследяване на родственици по бащина линия. 

Всички автозомни хромозоми (тези, които не са свързани с определяне на пола) са в две копия – едното се унаследява от майката, другото – от бащата. Но X и Y хромозомите не се унаследяват „чисти“, а обменят генетичен материал помежду си (т.нар. рекомбинация). Ето защо всеки човек притежава уникална комбинация от генетичния материал на родителите си. Y хромозомата обаче има специфична структура и голяма част от нея не се рекомбинира с X хромозомата по време на репродукция. 

Поради този факт Y хромозомата е най-подходяща за проследяване на родствениците на Леонардо. При внимателното проучване са били идентифицирани както починали, така и живи мъже, за които се предполага, че са носители на Y хромозома от родовата линия на Да Винчи. След като се проследят колкото може повече от тях, ще може да се сравнят техните Y хромозоми с Y хромозомата от пробата от останките и да се установи с максимална точност дали те наистина са на Леонардо.

Проследяване на Y хромозомата при роднините на Леонардо

Анализът на Y хромозомите на живите родственици на Леонардо може да допринесе за изясняване на цялата последователност на неговата Y хромозома. За да се подкрепят предположенията, че определени останки или археологически находки принадлежат на художника, е необходимо да се проучат хаплотипите на Y хромозомата, носени от живите родственици. Хаплотипът представлява част от генетичните вариации (алели), която се наследява от единия родител (в случая от бащата, тъй като Y хромозомата се предава от баща на син). Хаплотипите се групират в хаплогрупи. Y хаплогрупите представляват сбор от общи хаплотипи, унаследявани в поколенията.

Смята се, че мутациите в Y хромозомите и в генома на митохондриите се срещат няколко пъти по-често от мутациите в останалите хромозоми. Проектът „ДНК на Леонардо да Винчи“ предлага важна възможност за изясняването на мутациите в Y хромозомата, унаследени в продължение на няколко поколения.

В бъдеще учените биха могли да проучват произведения, създадени в работилницата на Леонардо да Винчи. Единственият останал генетичен материал по тях, който може да се изследва, е от пръстови отпечатъци. Сред най-новите методи за секвениране е този, при който се използва една-единствена клетка. ДНК, съдържаща се в тази клетка, се размножава многократно (амплификация). Цялостното геномно секвениране чрез амплификация на една клетка се използва в доста области на съвременната молекулярна биология, но все още не може да се приложи за изследването на древна ДНК или на ДНК, извлечена от пръстови отпечатъци.

Ролята на единичните разлики в генома при развитието на висок коефициент за интелигентност

Друга цел на проекта е изследването на т.нар. единични нуклеотидни полиморфизми (Single Nucleotide Polymorphisms – SNPs) в генома на Леонардо. SNPs представляват замените на „единични букви“ от ДНК кода. В резултат на такива замени е възможно да се променят функциите на белтъците, които се произвеждат по „команда“ на определени участъци от ДНК. Предполага се, че по принцип има SNPs, свързани с човешката интелигентност, и при да Винчи те са били много. 

Учените изказват и друга хипотеза: че не става въпрос за носителство на множество SNPs, а че отделни единични нуклеотидни полиморфизми са силно обвързани с интелигентността. Тоест не е въпрос толкова на количество на SNPs, а на качество. Тази хипотеза обаче е трудно доказуема, защото има хиляди SNPs и индивидуалният им ефект върху интелигентността е пренебрежимо малък.

Към момента подходът за доказване на гения на Леонардо посредством търсене на SNPs се е изчерпал, тъй като той се дължи на множество други фактори. Затова учените се насочват към изследването на епигенетични белези и малки дупликации. Епигенетиката изучава химични съединения, които маркират участъци от ДНК с цел определяне на момента на активиране на дадени гени. Епигенетичните промени зависят от фактори като околната среда и стреса. За разлика от мутациите в гените, епигенетичните промени са обратими. 

Въпреки фокуса върху епигенетичните белези, и те не са идеалният избор, защото не са така стабилни и непроменливи при предаване в поколенията като SNPs. За сравнение, причинените от стрес епигенетични промени са обратими в рамките на едно поколение, а SNPs остават постоянни.

Надеждата да се получи полезна информация от SNPs анализа и да разберем повече за гения на Леонардо е все още малка – дори десет години след началото на проекта. За момента се разглежда възможността за специални алели, кодиращи калиеви канали в ретината, заради които се предполага, че Да Винчи е притежавал по-особено зрение. 

Ползите от проекта „ДНК на Леонардо да Винчи“ 

Те не се ограничават само до изясняването конкретно на неговия генетичен код. Опитите за възстановяването на пълна генетична информация от минимални количества увредени нуклеинови киселини (ДНК и РНК) водят до разработването на нови и още по-прецизни молекулярнобиологични техники.

Един от следващите подходи, към които се насочват учените, участващи в проекта, е възстановяването на ДНК от тетрадките и рисунките на Леонардо. Тази идея отваря врати към изследването на архивите и библиотеките. На теория това е напълно постижимо, тъй като вече е извличана РНК (по-нестабилна от ДНК) от много стари находки. Например преди повече от десет години музейни образци бяха използвани за получаване на транскриптома (цялата РНК в клетката) на изчезнал тасманийски тигър. Това доказва, че при определени обстоятелства ДНК и РНК могат да останат стабилни за продължителен период.

Предстои да научим и за възможно най-детайлното разчитане на Y хромозомата на Леонардо. Всички проучвания, свързани с унаследяването на Y хромозомата в поколенията, ще дадат информация, която ще послужи за разработването на методи за по-точно прослeдяване на родственици от цели популации и за изясняване как Y хромозомите се променят през поколенията.

Post Syndicated from original https://www.toest.bg/trunliviyat-put-do-uspeshnata-transplantatsia-na-traheya/

Трахеята е част от дихателната система. Има тръбеста форма, провежда атмосферния въздух от ларинкса до двата главни бронха и е разположена пред хранопровода. Може да се засегне от инфекции, възпаления, травми и туморни образувания. Пациентите със стеснение на трахеята (стеноза), което не може да се оперира, биха могли да подобрят качеството си на живот чрез трансплантация на органа.

Пътят на въздуха към белите дробове

Основната функция на трахеята е да транспортира въздух от и към белите дробове. Този орган също така възпрепятства навлизането на микроорганизми, прах и прекалено студен или топъл въздух. Трахеята е с тръбоподобна структура, започва от ларинкса и стига до бронхите, които я свързват с белите дробове. Средната дължина на трахеята е около 11,8 см, като тя е обвита от мукозна лигавица, подобна на тази в носната кухина. Клетките, изграждащи мукозата, са бариерата срещу микроорганизмите и праха, спираща ги да навлязат към долните дихателни пътища. Трахеята е изградена и от други клетки – реснички. Ресничките спомагат за придвижването на замърсения мукус извън органа. Трахеята в по-голямата си част е изградена от меки тъкани, а хрущялът служи като допълнителна опора. Тъй като ларинксът и трахеята са близко разположени, малка част хрущял от ларинкса покрива отвора на трахеята с цел предпазване от навлизането на храна и вода.

Редица заболявания могат да засегнат този орган. В най-спешните случаи състоянието възпрепятства дишането на пациента и изисква незабавни медицински грижи. При трахеомалацията е увреден хрущялът на трахеята, което води до слабост на органа и съответно до затруднено дишане. При трахеалната стеноза може да се стигне до изтъняване, което би породило сериозни дихателни проблеми. В такива случаи може да се наложи и поставянето на трахеална тръба.

Пречки пред успешната трансплантация на трахея

Трансплантацията би могла да бъде единствената възможност за подобряване на качеството на живот при пациенти със стеноза на голяма част от трахеята. Въпреки това подобни интервенции не са разпространена практика. Описани са хирургични техники, при които се прави трансплантация на трахея от трупен донор и обвиване на донорския орган с кръвоснабдена (васкуларизирана) тъкан от реципиента. Тези трансплантации са неуспешни, тъй като са последвани от усложнения, например рецидив на стенозата или дори смърт. Основните пречки при трансплантацията на трахея при човека са свързани с трудното осигуряване на кръвен поток към органа.

Трансплантация на биосинтетична трахея

Гръдният хирург д-р Паоло Макиарини, който някога е смятан за пионер в приложението на стволови клетки в медицината, е обвинен и осъден след смъртта на трима от пациентите му, месеци след проведената трансплантация на биосинтетична трахея. През 2023 г. Апелативният съд в Стокхолм осъжда Макиарини на 2 години и 6 месеца затвор.

Историята на Макиарини започва през 2008 г. Оттогава до 2014 г. той провежда експериментални операции на трима пациенти, докато работи в Каролинския институт в Швеция. Имплантира им синтетични трахеи от полимерен материал, „посети“ със стволови клетки, които са извлечени от костния мозък на пациентите. Идеята му е била, че клетките ще се размножат и ще „облекат“ синтетичния имплант, а той ще се превърне в идеалния заместител, защото тялото на пациента няма да реагира с отхвърляне на присадката – такъв риск е налице при трансплантации на органи от донори.

За съжаление обаче, всички пациенти умират, тъй като имплантираният орган не може да се кръвоснабди правилно. Единият пациент умира, след като имплантът причинява обилно кървене само 4 месеца след операцията. Другите двама оцеляват между 2 и 5 години, но страдат от болезнени усложнения през цялото време.

Макиарини е провеждал операциите за присаждане на изкуствена трахея на хора, без преди това да са били направени тестове върху моделни животни, и не е проследявал следоперативното състояние на пациентите си.

Той е съавтор на три научни публикации, свързани с трансплантациите на биосинтетични трахеи. В една от статиите е описано състоянието на пациент в продължение на 12 месеца, но се оказва, че реално такива данни не са събирани, а самият Макиарини не е посещавал пациента след операцията. В друга научна статия се описва здравословното състояние на пациент, проследяван в продължение на 5 месеца, но отново впоследствие се доказва, че такива данни не са налични. И трите статии са изтеглени от медицинското научно списание The Lancet, съответно през 2016, 2019 и 2023 г.

Първата успешна трансплантация на трахея

През 2021 г. екип хирурзи от болница Mount Sinai в Ню Йорк осъществяват първата в света успешна трансплантация на трахея от трупен донор. Тази процедура с историческо значение е резултат от 30 години проучвания на кръвоснабдяването на трахеята. Операцията е с продължителност 18 часа, ръководи се от д-р Ерик Дженден и в нея участва екип от 50 специалисти. Протоколът за трансплантацията и реваскуларизацията е технически ясен и възпроизводим.

Трансплантацията на трахея е направена на 56-годишна жена със сериозно увреждане на трахеята поради неколкократни интубирания след претърпени астматични пристъпи. Проведени са и няколко неуспешни опита за реконструкция на трахеята ѝ, които водят до още повече усложнения. Преди успешната трансплантация тя е дишала чрез трахеостома – хирургично направен отвор в областта на врата ѝ, и е била с висок риск от задушаване поради колапс на трахеята. След трансплантацията пациентката няма усложнения и симптоми на отхвърляне на присадения орган.

Поглед към бъдещето

След тази успешна трансплантация надеждите за присадки от собствени тъкани нарастват, особено след като предклинични изследвания показват успешно имплантиране и неоваскуларизация. За съжаление, все още се търси най-подходящата тъкан от собственото тяло на човек, която може да служи като заместител на трахеята. Техниките с използването на изкуствени материали все още не бележат особен успех поради усложнения, като хронични инфекции, отхвърляне и малация (размекване на тъканите). Въпреки всичко иновациите в технологиите на регенеративната медицина дават повод да виждаме обещаващо бъдеще за възстановяване на дълги сегменти с дефекти на трахеята.

Учените разглеждат и потенциалното приложение на частично децелуларизираните присадки на трахея в популации, където заболяванията на дихателната система са с по-висока честота. Децелуларизирането е ензимно или химично отстраняване на клетъчни компоненти от органа, за да се премахне имуногенният фактор и така да се намали рискът от отхвърляне. Усилията са насочени към изясняването на въпроса как предходни операции на дихателните пътища са засегнали стволовите клетки и регенерационните способности на тъканите. Например екипът на д-р Сюзън Рейнолдс от една от най-големите педиатрични болници в САЩ изследва стволовите клетки, които изграждат епитела на органите на дихателната система. Изследователите от Raynolds Lab установяват, че заболяванията на белите дробове водят до биологично остаряване на популацията от стволови клетки в дихателните пътища. Учените се надяват, че тази информация ще спомогне за подбора на пациенти, чието състояние ще се подобри значително след трансплантирането на частично децелуларизирана присадка на трахея.

Въпреки провала на Макиарини с биосинтетичните трахеи, изследванията в областта на органните трансплантации продължават да се развиват, а възможностите за лечение на пациенти с увреждане на трахеята ще стават все повече.

Post Syndicated from original https://www.toest.bg/nauchnata-etika-v-silitsievata-dolina-izmamata-theranos/

Въпреки че „Теранос“ е оценена на 9 млрд. долара и съществува в продължение на 15 години, тя приключва дейността си без постигнат научен успех, а през 2022 и 2023 г. основателката ѝ Елизабет Холмс и нейният съдружник и главен оперативен директор на компанията Рамеш Балвани са осъдени съответно на над 11 и над 12 години затвор за измама на инвеститорите и пациентите.

Коя е Елизабет Холмс

Елизабет Холмс е родена през 1984 г. в столицата на САЩ – Вашингтон. Баща ѝ e вицепрезидент на енергийна компания, която фалира след скандал със счетоводни измами. Майка ѝ работи за правителството като политически съветник в Капитолия. Елизабет е наполовина датчанка, а прапрапрадядо ѝ е имигрант с еврейско-унгарски произход и през далечната 1868 година основава все още съществуващата компания за мая за хляб Fleischmann’s Yeast.

Елизабет Холмс завършва гимназията St. John’s School в Хюстън. Родителите ѝ я записват на частни уроци по мандарин, а след това посещава и лятната програма по мандарин в Станфордския университет.

През 2002 г. Холмс започва да изучава инженерна химия в Станфорд и работи като студент изследовател и лабораторен асистент. В края на първи курс е част от екипа на лаборатория към Геномния институт в Сингапур и участва в изследването на вируса SARS-CoV-1, като събира кръвни проби.

През 2004 г. напуска Станфорд и използва парите за обучението си за финансиране на компания, свързана с разработването на технологии в сферата на здравеопазването.

Компанията „Теранос“

Едва на 19 години, през 2003-та Елизабет Холмс основава компанията „Теранос“ (името произхожда от английските думи за терапия – therapy, и диагноза – diagnosis). Мисията ѝ е да промени здравната система и да даде възможност на пациентите да се грижат за здравето си по по-достъпен начин. Страхът на Холмс от игли води до разработването на технология, с която могат да се извършат редица диагностични тестове с малко количество кръв, взета от убождане на пръста.

Рамеш Балвани – Съни става част от „Теранос“ през 2009 г. Преди това е работил за добре известни технологични компании, като Lotus Software, Microsoft (в отдел „Продажби“) и CommerceBid.com. Впоследствие става ясно, че Балвани е упражнявал контрол върху служителите чрез лични нападки и заплахи, държейки отделните звена в пълно неведение за работата на колегите им заради страха си от индустриален шпионаж.

„Теранос“ има претенции, че предлага кръвни изследвания на най-ниски цени, като пациентите дават само няколко капки кръв в т.нар. нанотейнер. Компанията разработва патентовано устройство за извършване на изследванията, наречено Едисън. Революционните обещания за промяна в здравната система и медийният интерес увеличават интереса на инвеститорите и през 2014 г. „Теранос“ е оценена на 9 млрд. долара.

Изглежда, че компанията е успешна, но всъщност има множество затруднения по пътя на усъвършенстване на технологията, без която е невъзможно да постигне целта си да предоставя многобройни диагностични тестове наведнъж. Не са публикувани никакви резултати, с които технологията ѝ да може да се сравни с вече установени и одобрени за диагностика технологии и да се оценят точността, качеството и ефективността на „Едисън“.

Скептични експерти посочват, че количеството кръв, необходимо за изследванията, не е достатъчно за извършването на множество тестове и за получаване на коректен резултат. С времето става напълно ясно, че е абсолютно невъзможно теоретичният начин на работа на технологията да се приложи на практика и не представлява невероятен научен пробив – съответно обещанията на компанията са напразни. Двама учени (Тейлър Шулц и Ерика Чънг) от компанията решават да изобличат „Теранос“, като разкриват, че компанията фалшифицира научни процедури и резултати.

Измамата „Теранос“ и научната етика

„Теранос“ работи в т.нар. научен вакуум според Джон Кариру, автор на книгата Bad Blood, в която се разглежда историята на Елизабет Холмс. Компанията обещава да трансформира здравните грижи, тестват се множество пациенти, но не са открити доказателства, че продуктите, които произвежда, са сигурни и безопасни. Липсва и ясно обяснение как работи технологията. Няма повторяемост на изследванията върху разработените устройства, която е задължителна част от доказателствата за ефективността и приложимостта им. Не са били изнасяни презентации на научни конференции. Служителите са максимално изолирани един от друг, а текучеството на кадри е голямо. Работи се в страх. 

Учените от „Теранос“, изразяващи гласно притесненията си, са уволнявани и задължавани да подписват споразумения, че няма да разкриват фирмени тайни, в противен случай ще се наложи да се изправят пред съда. Иън Гибонс, биохимик и молекулярен биолог, се самоубива ден преди да свидетелства в съдебен процес за технологията, която компанията използва. Организацията се е основавала на безразсъдство, наивност, ласкателство и потайност. Научната етика, която очевидно липсва при „Теранос“, изисква открити проучвания, стриктни правила при тестване, възпроизводимост на резултатите, прозрачност и споделяне на новите открития.

Присъдата на Елизабет Холмс

Първите обвинения, повдигнати срещу Елизабет Холмс през 2018 г., са за измама на инвеститорите и на пациентите, използвали услугите на компанията. През 2022 г. тя е осъдена на 11 години и 3 месеца затвор за измама на инвеститорите, а по обвиненията за измама на пациенти е оправдана. От 27 април 2023 г. Елизабет Холмс излежава присъдата си ефективно в щатски затвор.

По време на отделен съдебен процес Балвани е осъден на 12 години и 11 месеца затвор за измама на инвеститорите и застрашаване на здравето на пациентите.

Бъдещето на науката в Силициевата долина

Провалът на „Теранос“ повдига много въпроси и един от тях категорично е дали е редно стартъп компании в Силициевата долина да се занимават с медицински научни изследвания.

В същото време извън Силициевата долина се постига голям напредък в сферата на медицинската диагностика: автоматизиране на клинични анализи, откриване на биомаркери, въвеждане на метаболомика и изкуствен интелект. За здравеопазването в световен мащаб е изключително важно финансовата подкрепа да не секва, инвестициите да не спират, а с тях и желанието за нови технологии.

В Силициевата долина важи правилото Fake it till you make it („Прави се, че си успял, докато не успееш наистина“), компаниите се чувстват задължени да рекламират продуктите си още преди да са създадени, и да дават предварителни нереалистични обещания. Този подход не работи в сферата на медицината и науката. Изводите от провала на „Теранос“ са, че научната общност трябва да държи отговорни технологичните компании, да разглежда доказателствата и да показва възникналите проблеми. Само така инвеститорите, мениджърите на здравни системи и политиците ще имат по-ясен поглед върху нещата.

Заглавно изображение: Елизабет Холмс, основателка и главна изпълнителна директорка на „Теранос“, и Джонатан Шибър от TechCrunch по време на TechCrunch Disrupt в Сан Франциско. Септември, 2014 г. Източник: TechCrunch / Creative Commons

Post Syndicated from original https://www.toest.bg/za-borbata-na-naukata-s-hiv/

Човешкият имунодефицитен вирус (ХИВ), който причинява синдрома на придобитата имунна недостатъчност (СПИН), е открит през 1984 г. Около 40 млн. души живеят с ХИВ към 2023 г., а над 40 млн. са починали от СПИН от началото на епидемията. ХИВ инфекцията може да увеличи риска от развитие на рак, сърдечносъдови и костни заболявания и др. Откакто е установен първият случай на болестта, не спират да се търсят подходи за прекратяване на разпространението на вируса и за иновативни терапии, както и да се правят опити за разработване на ваксини.

Началото

През 1981 г. в Центъра за контрол и превенция на заболяванията (Centre of Disease Control – CDC) в Атланта, Джорджия, специалистката по разработка на лекарства Санди Форд оставя бележка на ментора си за забелязани пет случая на пневмония с необичайно протичане, като предполагаем причинител са микроскопични гъби, подобни на дрожди. Такива микроорганизми до онзи момент са били наблюдавани само при имуносупресирани пациенти. По това време дерматолози в САЩ отчитат увеличение на пациентите с агресивния и рядко срещан вид рак на кожата – сарком на Капоши. Общото между пациентите отново е, че имунната им система е силно потисната. 

Случаите стават стотици и започват да се откриват и в Европа, Южна Америка и Австралия. Най-често засегнати са хомосексуални мъже, хора, които употребяват наркотици, работници в секс индустрията (и техните партньори), както и пациенти с хемофилия. Открити са и други симптоми на заболяването освен пневмонията и саркома на Капоши, включващи гърчове, остра загуба на телесно тегло, висока температура и развитие на други видове рак. През следващата година CDC използва термина синдром на придобитата имунна недостатъчност (СПИН) и изказва предположението, че причинителят най-вероятно е все още неидентифициран инфекциозен агент.

През 1983 г. е изолиран вирус от лимфните съдове на пациенти със симптоми на СПИН. Той е класиран в семейството на ретровирусите. В този период учените откриват и начин как да размножат вируса в лабораторни условия, което служи и за разработването на патентован кръвен тест за наличие на ХИВ, който се използва и до днес. През 2008 г. Нобелова награда за медицина получават френските вирусолози Франсоаз Баре-Синуси и Люк Монтание за откриването на ХИВ.

Животът на ХИВ вируса

С откриването на ХИВ вируса се появяват и много въпроси, чакащи своя отговор. Какъв е произходът на този вирус? Защо причинява толкова разнообразни симптоми? Защо в немалка част от случаите симптомите се развиват много късно (месеци или години) след инфекция с вируса?

Съществуват два ХИВ вируса: ХИВ-1 и по-рядко срещаният ХИВ-2. Те произхождат от сходни ретровируси, които се срещат при примати в Африка. Хората са се заразили с тях от приматите (зооноза), най-вероятно чрез консумацията на заразено месо.

ХИВ вирусът е изграден от белтъчна обвивка, а в сърцевината му се крие нуклеиновата киселина РНК. Всъщност ХИВ вирусът прилича по структура на SARS-CoV2 – вируса, който предизвиква COVID-19. Въпреки че и двата са РНК вируси, жизненият им цикъл в заразената клетка е напълно различен.

ХИВ вирусът се предава чрез телесни течности – основно чрез кръвен контакт, чрез сексуален контакт без предпазни мерки или от бременна жена на плода. Вирусът се прикрепва към определен вид клетки на имунната система – CD4 Т-клетки. Те са задължителна и основна част от правилното функциониране на имунната система. Ролята им е да дават инструкции на другите клетки на имунната система, които получават сигнал и атакуват нахлуващите патогени и увредени клетки. 

При закачането на ХИВ вируса за помощните Т- клетки той вкарва своите РНК и ензими в клетката. Най-важният ензим от жизнения цикъл на ХИВ е т.нар. обратна транскриптаза. Този ензим има уникалната възможност да произвежда ДНК от РНК (по правилата на централната догма ДНК се превръща в РНК, но не и обратното). Понякога вирусната ДНК остава скрита и не работи дълго време, което дава възможност на вируса да се запази дори и ако множество клетки на гостоприемника умрат.

В заразената Т-клетка вирусната ДНК се вгражда в ДНК на клетката. Това е и причината ХИВ-позитивните да остават завинаги такива, тъй като няма ефективен механизъм, чрез който да се унищожи напълно скритият внедрен в генома вирус. 

Инжектираните РНК и ензими в помощните Т- клетки служат и за производството на нови вируси, които излизат от клетката и заразяват други клетки. Друго предимство на вируса е огромният брой грешки, които се допускат от ензими при превръщането на РНК в ДНК. Незасегнатите помощни Т-клетки получават сигнали, че заразената клетка е „развалена“, и когато се притекат на помощ, падат в същия капан. По този начин тялото унищожава множество помощни Т- клетки, което нарушава цялата имунна система и се стига до имунна недостатъчност. Ето защо пациентите са в пъти по-податливи на инфекции и рак, както и на резистентност към дадено лечение.

Терапевтични подходи

От началото на епидемията от ХИВ се правят опити за разработване на антиретровирусни лекарства. През 2016 г. са създадени над 40 медикамента, които в различни комбинации държат инфекцията под контрол. До 2021 г. Американската агенция по лекарства и храни е одобрила над 220 антиретровирусни медикамента за лечение на СПИН. 

От края на 90-те години заболеваемостта и смъртността в резултат на заразяване с ХИВ вирус намаляват значително с помощта на антиретровирусната терапия (АРТ). Освен това АРТ удължава продължителността на живота на пациентите. Разработените терапии атакуват различни ензими, които са задължителна част от жизнения цикъл на ХИВ вируса, и успешно държат вирусния товар в ниски граници, тоест не позволяват на вируса да се размножава и да инфектира здрави помощни Т- клетки). През последните няколко години усилията са насочени към разработването на антитела, които да се използват като ваксина, но това е доста трудоемка задача предвид факта, че ХИВ вирусът мутира прекалено често.

Има и „имунизирани“ срещу ХИВ

За да инфектира една помощна Т-клетка, ХИВ вирусът се закачва за два рецептора едновременно – CD4 и CCR5. Някои хора носят мутация в гена, който кодира CCR5 рецептора. Мутиралата версия на рецептора води до невъзможност за експресиране на рецептора на повърхността на клетката – CCR5 при тези хора липсва. Голяма част от хората, носители на мутацията, са с европейски произход. Носителите на мутация и в двете копия на гена са напълно защитени от инфекция от ХИВ, а носителите само на едно копие развиват заболяването по-бавно. Това откритие насочва учените към мисълта за генни терапии на базата на CCR5 рецептора.

Трансплантация на стволови клетки и генни терапии

През 2007 г. е извършена първата трансплантация на стволови клетки на ХИВ-позитивен пациент от донор с мутация в CCR5 рецептора. Пациентът прекъсва АРТ след успешната трансплантация, а ХИВ инфекцията изчезва напълно. Към днешна дата излекуваните от ХИВ чрез трансплантация на стволови клетки са седем, но тази манипулация крие сериозни рискове, например реакция на присадката срещу гостоприемника. Тоест имплантираните от донора клетки разпознават като чуждо тялото на реципиента, което води до възпаление в различни органи и е животозастрашаващо. По тази причина засега трансплантацията не може да стане широко приложима практика.

През 2018 г. китайският генетик Хъ Дзиенкуей използва CRISPR-Cas технологията, за да модифицира два човешки ембриона. Раждат се две близначки, носителки на мутацията в гена, произвеждащ CCR5 рецептора. Ученият е осъден от китайската държава за своя експеримент поради упражняването на незаконни медицински практики. Твърди се, че Хъ е фалшифицирал документи от етичната комисия – практически сам е написал, че комисията одобрява и дава право да извърши тази манипулация. След това е излъгал лекарите, които, бивайки подведени, са имплантирали генномодофицираните ембриони в две пациентки при инвитро процедура. Едната от тях е родила близначките, а при другата процедурата е била неуспешна.

Обръщаме внимание на този експеримент, защото въпреки неетичния аспект случаят неоспоримо доказва, че напредъкът в генетичните техники открива възможности за нови подходи за превенция и лечение.

Какво предстои

Въпреки значителния прогрес в медицината през последните четири десетилетия, СПИН все още отнема живота на много хора по целия свят. Разработването на нови терапии за ХИВ инфекцията и кандидат-ваксините за превенция са надеждата за спирането на ХИВ/СПИН епидемията в глобален мащаб.

Заглавно изображение: ХИВ частици (в синьо), заобикалящи инфектирана Т-клетка (в червено), визуализирани с трансмисионен електронен микроскоп © National Institute of Allergy and Infectious Diseases за Unsplash

Post Syndicated from original https://www.toest.bg/golemiyat-vupros-za-eksperimentalnite-zhivotni-v-biomeditsinskite-nauki/

Използването на животни за научни цели е дългогодишна практика в биомедицинските науки, но и чест повод за дебат в обществото. Приликите между животните (най-вече бозайниците) и човека позволяват изследването на множество механизми и тестването на нови терапии, преди да бъдат приложени при хора. Въпреки това далеч не всички резултати, получени при моделните животни, могат да бъдат използвани директно. Това е и главната причина, изтъквана от противниците на изследванията върху животни. Част от дебата е и дали изобщо имаме право да използваме животните с риск да им навредим, като се има предвид, че най-често единствената цел е извличане на ползи за човека.

История на експерименталните животни в науката

Преди повече от 2400 години е установено, че изследването на животни ни помага да разберем повече за себе си. Има доказателства, че в Древна Гърция Аристотел е използвал животни като част от своите научни изследвания с основна цел да подобри разбиранията си за живите същества.

Първоначалната стъпка, преди да се започне със същинския експеримент, е изборът на вида експериментално животно. Необходима е и селекция по определени характеристики, като животните се подбират и размножават, за да се постигне даден цвят на козината, дължина на крайниците и др. Разработването на моделни експериментални животни започва чак през XVIII и XIX век, когато учени като Ян Батист ван Хелмонт, Франческо Реди, Джон Нийдам, Ладзаро Спаланцани, Антоан Лавоазие и Луи Пастьор започват провеждането на експерименти, за да изучат произхода на живота.

Благодарение на експерименталните животни е постигнат огромен напредък в много сфери на биологията. От класическото изследване на Клод Бернар за ролята на панкреаса в храносмилането и разработването на перорална жива полиомиелитна ваксина от Алберт Сабин, до разгадаването на патогенността на зика вируса в днешно време, животните имат огромен принос за подобряването на качеството на живота. Разработването на нови лекарства и ваксини, на нови техники в хирургията и нови протоколи за анестезия биха били невъзможни без експерименталните животни.

Въпреки че в някои случаи клиничното значение на екстраполирането на данните, получени от опити с животни, е под въпрос, напредъкът, постигнат с помощта на експерименталните животни, е безспорен. Доказателство е, че зад почти всички Нобелови награди по физиология и медицина стоят проучвания, проведени именно с животни, които днес са част от всички биомедицински науки, включително имунология, инфектология, онкология и др.

Биомедицината и експерименталните животни в съвремието

За да бъдат използвани като експериментални, избраните видове животни трябва да отговарят на определени критерии спрямо крайната цел на изследването. В биомедицинските изследвания се използват най-често насекоми (Drosophila), нематоди (Caenorhabditis elegans), риби (Danio rerio), жаби (Xenopus) и бозайници, например мишки, плъхове, кучета, котки, прасета и маймуни, поради тяхната филогенетична близост с хората. Понякога животното трябва да бъде модифицирано, за да отговаря на специфични характеристики.

Модифицирането става с техниките на генното инженерство, които се прилагат, за да се разработят т.нар. нокаут, или трансгенни животни, които са с изтрити или вкарани допълнително гени. Някои от тези експериментални животни постигат статус на „хуманизация“ след присаждането на човешки клетки, изпълняващи своите първични функции в реципиентното животно. Това позволява на изследователите да изучават отговорите към патогените като в човешка среда.

Изучаването на различните видове рак и разработването на терапии е друга област, в която експерименталните животни са от ключово значение. Според Световната здравна организация най-често срещаните видове рак при хората са на млечните жлези, белия дроб, дебелото черво, простатата, кожата и стомаха. Тези видове рак причиняват 10 млн. смъртни случая годишно. В над 95% от проучванията се използват плъхове и мишки за подкожно инжектиране на клетки от ракови клетъчни линии. Изследват се първичната ракова лезия и се проследява нейният растеж преди отстраняването на тумора.

Предизвикателства при използването на експериментални животни

Винаги е съществувал дебат сред изследователите относно значението на експерименталните животни, тъй като, макар много експерименти да дават обещаващи резултати, други не могат да доведат до такива. Това налага смяната на един вид експериментално животно с друг, по-близък до човека, например приматите. Те имат генетични, биохимични и психологически особености, подобни на човешките. Нечовекоподобните примати продължават да бъдат необходими при разработването на ваксини и терапии за СПИН, паркинсон, хепатит и много други. Откриването на ваксини с помощта на експериментални животни е от полза и за другите животински видове, като предотвратява много зоонозни заболявания – бяс, тетанус, парво вирус и др.

Етичният аспект при работа с експериментални животни се разглежда за пръв път през 1959 г., когато се предлагат принципите на трите R (Replacement, Reduction and Refinement – заместване, намаляване и облекчаване). Съгласно тези принципи, броят експериментални животни, необходим за едно изследване, се свежда до минимум. Стресът и болката, които животните изпитват, трябва да бъдат ако не елиминирани, то максимално ограничени. Когато е възможно, експерименталните животни трябва да бъдат заменени с алтернативни варианти.

Най-големите помощници на науката

Напредъкът в хуманната и ветеринарната медицина би бил невъзможен без участието на експерименталните животни, които позволяват да опознаем повече етиологията, патологията, физиологията и токсикологията на различни състояния, засягащи както хората, така и животните. По-големите по размер експериментални животни са неизменна част от разработването на ортопедични импланти и присаждане на тъкани. Каквито и да са конкретните задачи и цели, при включването на животни в биомедицински изследвания всичко трябва да стъпва на споменатите по-горе принципи.

Изборът на експериментални животни за определено научно изследване трябва да се одобри от етична комисия, която работи във всички страни, където е позволено да се извършват научни изследвания върху животни. Комисията се състои от учени и от хора, които не се занимават с наука. Всички заедно разглеждат предложеното научно изследване, неговия принос за човешкото здраве и необходимостта от използването на експериментални животни, както и възможните алтернативи за тяхната замяна. 

Дадено изследване може да бъде одобрено само след като екипът от учени отговори на изискванията на комисията, сред които например е избор на възможно най-малък брой животни. Комисията има право да въведе промени в научните протоколи и в краен случай да отхвърли предложеното проучване. Поради тези причини нараства интересът към изкуствени in vitro клинични изпитвания, които имат за цел изцяло да заменят експерименталните животни. В повечето случаи обаче тези системи не са достатъчно ефективни и нуждата от експериментални животни остава поради комплексния характер на цялото тяло и системите от органи. В такива експерименти например се изследват структурата на тъканите, животинският метаболизъм, различни патологични състояния и др. В много ситуации животинският модел е задължителен и не може да бъде заменен. Така е например при токсикологични изследвания за максимално поносима доза преди прилагането на разработеното лекарство на хора в клинични изпитвания.

Алтернативни техники, като изследване на клетки в петриева паничка, използване на органи върху чип или на модели на изкуствен интелект за проучване на взаимодействията между клетките се прилагат все повече в науката и имат определени предимства. Въпреки това тези технологии все още не могат да заменят напълно животните, защото засега чрез тях не могат да се изследват биологичните процеси в по-усложнени системи, като тъкани, органи и цял организъм.

Post Syndicated from original https://www.toest.bg/zashto-e-vazhno-da-znaem-kakvo-sa-prionite/

Прионите са протеини, които могат да съществуват в две форми – нормална и с променена структура (погрешно нагъната). Прионите с погрешно нагъната форма имат свойството да променят структурата на нормалните приони.

Няколко приона с променена структура могат да образуват популация, което има смъртоносни последици. Грешно нагънатият PrP прион води до фатални невродегенеративни заболявания при хора и животни. Прионите с променена структура са инфекциозни агенти – малко количество от тях може да зарази и унищожи цял организъм.

Приони – нормална и инфекциозна форма

Клетъчният прионен протеин (PrPC) присъства във всички ядрени клетки, въпреки че се произвежда главно в невронни клетки. При хората PrPC се кодира от PRNP гена, който е локализиран на късото рамо на хромозома 20.

PrPC има невропротективни функции, участва в невротрансмисията, в определянето на съдбата на стволовите клетки (в какъв вид зрели клетки ще се превърнат) и в редица други процеси. Прионът може да съществува в две триизмерни състояния: физиологична форма (нормална) и т.нар. изоформа, наречена скрейпи прионен протеин – PrPSc. 

Тази форма на приона е инфекциозна и води до редица заболявания, като скрейпи при овце („луда овца“), хронично изтощение при елените, известно като заболяването „зомби елен“, спонгиформна енцефалопатия по говедата („луда крава“), а при човека – болест на Кройцфелд–Якоб (CJD), фатална фамилна инсомния и синдром на  Герстман–Щрауслер–Шайнкер. Погрешното нагъване на PrPC в амилоидогенната изоформа PrPSc е ключово патогенно събитие при прионните заболявания, които могат да бъдат с генетичен характер, инфекциозни (чрез заразяване) или спорадични (при случайно образуване на патогенната форма). 

Анормалните изоформи се натрупват в мозъка, което води до образуването на амилоидни плаки. Подобен механизъм за образуване на амилоидни плаки е добре установен при невродегенеративни заболявания, като болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, амиотрофична латерална склероза, фронтотемпорална деменция и болест на Хънтингтън.

Какви представляват прионните заболявания

Повечето човешки прионни заболявания са спорадични (85%), следвани по честота от генетичните (10–15%) и накрая са придобитите прионни заболявания вследствие на консумация на замърсено говеждо месо или от замърсени неврохирургични инструменти (~1%). Диагнозата на човешката прионна болест се постига чрез оценка на клиничната картина, изключване на други потенциални причини и използване на определени диагностични тестове, които могат да подскажат наличие на заболяването. 

Изследването на цереброспинална течност също се използва за диагностициране на прионна болест. Ядрено-магнитният резонанс е полезен и има диагностична чувствителност 70–95% и специфичност приблизително 98% за спорадичен CJD в зависимост от приложените критерии. 

Генетично прионно заболяване се установява чрез откриване на патогенен вариант в PRNP гена, а спонтанно възникналият CJD се диагностицира чрез разпознаване на известни рискови фактори, например трансплантация на роговица. Освен че играят ключова роля в генетичните прионни заболявания, вариациите в PRNP последователностите също са важни за спорадични и придобити прионни заболявания.

Пътят към лечението на прионните заболявания

Тези заболявания се срещат изключително рядко, но за тях няма лечение и винаги завършват с летален изход. Важно е да бъдат изследвани, за да се предотвратят епидемии, причинени от консумация на заразено месо от селскостопански животни.

Годишно има между един или два нови случая на 1 милион души, предимно при хора над 60-годишна възраст. Търсенето на лечение на прионните заболявания започва още през 1982 г., когато неврологът Стенли Прусинър от Калифорнийския университет в Сан Франциско идентифицира инфекциозните приони като причина за невродегенеративни заболявания. 

В последното рандомизирано, контролирано от плацебо клинично изпитване, фокусирано върху прионните заболявания, се използва вече тествана стратегия при други невродегенеративни болести: фрагмент от синтетична ДНК, наречен антисенс олигонуклеотид (ASO), който може да достигне до мозъка чрез инжектиране в гръбначния мозък и да унищожи информационната РНК (иРНК), съществена за производството на протеин, причиняващ заболяването.

ASO в новото изпитване, произведен от Ionis Pharmaceuticals и наречен ION717, е насочен към иРНК, кодираща нормален прионен протеин, без който не може да възникне неправилно нагънатата форма. Две други компании имат за цел да премахнат нормалния прионен протеин чрез различни методи. Sangamo Therapeutics разработва т.нар. протеинови цинкови пръсти (ZFP), пригодени да се свързват с ДНК на пациента и да спират експресията на гена за приони. Те ще бъдат доставени като ДНК, кодираща цинкови пръсти, опаковани в безвреден вирус и приложени като еднократна интравенозна инжекция. Междувременно Gate Bioscience разработва перорално лекарство, което ще блокира производството на прионен протеин в мозъчните клетки.

Какво да очакваме в бъдеще

Извършването на генетично изследване винаги трябва да се обсъжда със засегнатите от прионна болест семейства, независимо от наличието нa фамилна анамнеза. Има няколко възможности, препоръчителни за хора в риск, които желаят да имат биологични деца без PRNP мутации. 

Извършването на генетичните тестове може да се увеличи, ако пациентите вземат участие в предстоящи клинични изпитвания. Генетичните подходи към лечението може да се използват за предотвратяването или забавянето на клиничното начало при носители на мутации и за лечението на пациенти със симптоматично заболяване. Генните терапии имат за цел да намалят PrPc с цел премахване на субстрата за превръщане на прионите в патогенни форми. Необходима е още работа, за да се оцени как генетичните терапии могат да повлияят на човешките прионни заболявания.

Помогнете ни да научим какви са читателските ви възприятия и отношението ви към „Тоест“, като попълните нашата анкета.

Post Syndicated from original https://www.toest.bg/paleogenomikata-i-taynite-na-antichnata-dnk/

Усъвършенстването на методите за извличане и разчитане на ДНК от фосилни останки е голям пробив в областта на еволюционната генетика. Новите открития дават повече яснота за произхода на човешката популация, за историческия поглед върху миграционните движения и степента на смесване между хората и античните, вече изчезнали Hominini¹, като неандерталците, както и между съвременните човешки популации. 

Палеогеномиката излиза от границите на антропологията и се очаква да даде отговор на множествено неизяснени въпроси с ключово значение в съвременната медицина.

Тя ни предлага поглед към човешкото здраве през различни периоди, разкривайки включително и наличието на предишни епидемии. Тези научни изследвания позволяват да обогатим знанията си за връзката между настоящото генетично разнообразие и болестите; да изясним генетичните основи на съвременните заболявания, в това число и вродени грешки на имунитета, които пречат на адекватния отговор на инфекции; да разработим нови лекарства и терапии. 

Палеогеномиката като машина на времето

Палеогеномиката е наука за реконструирането и анализа на геномите на организми, които вече не съществуват. Тези анализи могат да предоставят информация кога и как са се изменили определени характеристики на даден вид и как изчезналите видове са свързани с живите в настоящето организми и популации. 

Това е сравнително нова научна област, която не би могла да съществува без напредъка в технологиите за възстановяване на антична ДНК (аДНК) от запазени останки, както и без анализа на аДНК с подходи като секвениране от ново поколение и реконструиране на целия геном чрез правилното подреждане на множеството къси, често увредени фрагменти от аДНК. Палеогеномните анализи може да се възприемат като добавка към съвременните изследвания, фокусирани върху човешката физиология. Чрез проучването на части от човешкия геном с установени примеси от неандерталски материал се откриват гени с важно физиологично значение. 

Приносите на палеогеномиката обаче не свършват с това. С нарастващия брой аДНК проби става възможен отговорът на множество въпроси, свързани с човешкото здраве – например как човечеството е успяло да оцелее след излагането на патогени в миналото.

На базата на изследвания на модерния човек е известно, че определени мутации в ДНК променят механизмите ни за защита от патогени, което от своя страна обяснява защо са налице най-разнообразни реакции на дадена инфекция. От фосилни останки могат да се изследват промените в честотата на дадени генетични варианти, които влияят върху риска от развитие на инфекциозни заболявания. Това е, един вид, постоянен и безсрочен експеримент с ясно доказателство за стойността на палеогеномиката в медицината.

Първият пълен човешки палеогеном

Най-старият изследван геном от род Homo е от останки на неандерталец на приблизителна възраст 430 000 години, а най-новите налични антични геноми са на не повече от 10 000 години. Античната ДНК е извлечена от проби по целия свят, предимно от северното полукълбо, поради което в геномните изследвания са включени основно останки от европейски предшественици на съвременните хора.

През 2010 г. екипът на Rasmussen публикува данни от първия човешки палеогеном, извлечен от изключително добре запазена проба от коса на палеоескимос. Учените успяват да възстановят 79% от генома и да затвърдят връзката между палеоескимосите и настоящите човешки популации чрез сравняване на митохондриалния геном. Геномът, получен от тази проба, издава също, че собственикът му е с кръвна група А+, че очите му са били кафяви (носител е на вариант в HERC2-OCA2 региона², свързан с този цвят на очите), както и че е бил добре адаптиран към студения климат (на базата на генетични варианти, имащи връзка с метаболизма).

Античната ДНК и съвременните проблеми с нейното анализиране

Античната ДНК е изложена на редица неблагоприятни фактори на околната среда. В резултат тя се разгражда и не може да оцелее повече от един милион години дори и в идеални условия, като ниски температури и ниска влажност. Голяма част от наличната днес аДНК е извлечена от перманентно замразена среда (например арктически лед). 

Друг проблем, който затруднява анализирането на аДНК, е контаминацията с друга ДНК. аДНК често може да се открие в почви заедно с други източници на ДНК, като растения, гъби и бактерии. Например първият неандерталски палеогеном съдържа само 5% истинска неандерталска ДНК. При най-успешните опити за извличане на аДНК тя варира между 70 и 95%. 

Друг източник на замърсяване с външна ДНК би могъл да бъде начинът на съхраняване и обработка на аДНК.

Най-голямото предизвикателство пред успешния анализ на аДНК е разграничаването ѝ от външната ДНК, независимо от източника ѝ. Заради тези трудности в началото са направени грешки, които сега се преодоляват със следването на протоколи за работа, специално разработени за анализ на аДНК в специализирана стерилна работна среда.

Палеогеномика и медицина – настояще и бъдеще

С увеличаването на пробите с висококачествена аДНК се увеличават и очакванията за приноса на палеогеномиката в медицинските научни изследвания. Но тук възниква следващата пречка, а именно т.нар. плейотропия – когато един и същ ген е отговорен за различни фенотипни изяви).

Изследване на повече от 2000 антични европейски генома сочи, че през последните хилядолетия са естествено селектирани генетични варианти, отговорни за промени при риска от инфекция и едновременно с това свързани с автоимунни прояви. 

Преобладаващите генетични варианти, свързани с риск от развитие на автоимунитет, най-вероятно са резултат от позитивна селекция след взаимодействието с патогени от околната среда, тъй като тези варианти отговарят и за понижаване на риска от протичане на инфекциозно заболяване. 

Позитивният селективен натиск настъпва поради естествения подбор на определени генетични варианти. Вследствие на отговор на фактори от околната среда честотата на даден генетичен вариант се увеличава в популацията. Пример за такъв естествен селективен натиск е защитата от развитие на маларийна инфекция при хора със сърповидноклетъчна анемия. Маларията е най-разпространена в Африка, където е повишена и честотата на хора, носители на едно здраво копие и едно мутантно копие за гена, произвеждащ хемоглобин. Паразитите, които маларийният комар пренася, инфектират червените кръвни клетки, но при сърповидноклетъчна анемия те са с променена структура и не могат да пренасят кислород. Паразитът се развива по-бавно в тази среда и дава време на имунната система да реагира и да го унищожи.

Откритието на такива плейотропни варианти с помощта на палеогеномиката би могло да спомогне за разработването на лекарства с по-малко странични ефекти. Анализът на чревни микробиоми от древността също може да даде информация как да се справим с антибиотичната резистентност, като изследва еволюцията и разпространението ѝ. Еволюцията на човешкия имунитет също може да се изследва с помощта на антични протеини като антитела и през взаимодействието им с патогените.

Post Syndicated from original https://www.toest.bg/redutsirane-na-telesnoto-teglo-volya-i-ili-biologiya/

Наднорменото тегло – преди и сега

Затлъстяването е свързано с преждевременна смъртност и е сериозна заплаха за общественото здраве, тъй като е причина за голям процент от случаите на заболявания с незаразен характер в световен мащаб, включително диабет тип 2, сърдечносъдови заболявания, хипертония и някои видове рак. Съпътстващите го усложнения, като остеоартрит и сънна апнея, също влошават качеството на живот на хората.

Според данни от NCD Risk Factor Collaboration¹ за 2016 г. почти 2 милиарда възрастни (39% от възрастното население на света) са с наднормено тегло (с индекс на телесна маса (ИТМ) ≥ 25 kg/m^{− 2}), а 671 милиона (12% от възрастното население на света) са със затлъстяване (ИТМ ≥ 30 kg/m⁻²). Тези данни сочат, че от 1975 г. насам случаите на затлъстяване са се утроили.

В днешно време те продължават да нарастват основно в страните с ниски и средни доходи. При запазване на тенденциите се очаква до 2025 г. около 1 милиард възрастни (20% от световното население) да бъдат със затлъстяване.

Най-очевидните начини за понижаване на телесното тегло и поддържането му в здравословни граници, когато не е налице хронично заболяване, предизвикващо затлъстяване, са:

• контрол на количеството приемана храна (избягване на преяждане);
• ограничаване на консумацията на преработени храни, т.нар. джънкфуд;
• намаляване на обездвижването в ежедневието чрез практикуване на спорт по избор.

Въпреки това хората винаги са търсили лесно и бързо решение на проблемите, по възможност със заобикаляне на трудноизпълними задачи, които трябва да се практикуват за дълъг период.

Семаглутид – действие и приложение

Напоследък като бърз и ефективен метод за драстична загуба на тегло в кратък период се използва приемът на лекарствени продукти, съдържащи семаглутид.

Семаглутидът е глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист (GLP-1). Това лекарство понижава нивата на кръвната захар, което се дължи на способността му да имитира човешкия GLP-1. Установено е и че подобрява растежа на бета-клетките на панкреаса, които са отговорни за производството на инсулин. Семаглутидът инхибира производството на глюкагон (хормон, който увеличава освобождаването на складирани въглехидрати от черния дроб, както и синтеза на нова глюкоза).

Защо Оzempic® се употребява за отслабване

Един от ефектите на семаглутида е забавянето на храносмилането и понижаването на апетита, което води до намаляване на телесните мазнини. Семаглутидът влияе върху редуцирането на теглото чрез два ключови механизма: влияе върху центровете за глад в мозъка (в хипоталамуса), като намалява глада и апетита и забавя скоростта на изпразване на стомаха, удължавайки ефективно усещането за ситост след хранене.

Поради това негово свойство през последните две години е широко разпространено използването му под формата на лекарство, известно като Ozempic (Novo Nordisk, Дания). Прилагането му за загуба на тегло с цел подобряване на външния вид (козметичен ефект) е популяризирано в социалните мрежи от редица известни личности, въпреки че лекарството се предлага законно само с рецепта по предписание за пациенти с диабет тип 2.

Въпреки че Ozempic е одобрен само за лечение на диабет тип 2, Novo Nordisk (компанията производител) спонсорира проучвания, показващи, че при хората, които го приемат, телесните мазнини се редуцират. Всъщност семаглутидът е одобрен и като средство за отслабване през 2021 г. от FDA под марката Wegovy. Макар Ozempic и Wegovy да са по същество едно и също лекарство (просто се предлагат в различни дози), в САЩ Ozempic обикновено се покрива от здравната застраховка, а Wegovy – не.

Част от по-рядко срещаните, но сериозни странични ефекти от приема на Ozempic са: възпаление на панкреаса, нарушаване на зрението, ниска кръвна захар, нарушаване на функциите на бъбреците и жлъчния мехур и рак на щитовидната жлеза.

Ozempic не е предназначен за отслабване и дълготрайната му употреба може да доведе до потенциални нежелани последствия, а след спирането му голяма част от загубеното тегло се възстановява. Употребата му не по предназначение влияе и на наличността на лекарството за тези, които наистина имат нужда от него – пациентите с диабет тип 2.

Биология на наднорменото тегло

Въпреки че променената околна среда води до непрекъснатото увеличаване на случаите на затлъстяване, то се дължи и на вродени биологични фактори, чрез които тялото ни реагира на тази среда. Ето защо най-успешният и дълготраен ефект с възможно най-понижени странични ефекти би могъл да се постигне не с приема на „модерни“ лекарства, а с избор на лечение, след като се вземат предвид начинът на живот на пациента, навиците му и неговата генетична предразположеност към поддържане на наднормено тегло и съпътстващите го заболявания.

Затлъстяването се разделя в две категории. Първата е т.нар. моногенно затлъстяване. Унаследяването е по Менделов тип², среща се сравнително рядко, дължи се на делеции (отпадане) на малки или големи части от определени хромозоми или на единични генни дефекти. Втората категория е т.нар. полигенно затлъстяване, известно и като „обикновено“. То се дължи на стотици полиморфизми (варианти в гените), всеки от които оказва сам по себе си малък ефект.

Оказва се, че основен фактор за повишеното телесно тегло, независимо дали е с моногенен, или полигенен характер, са невронните пътища, контролиращи приема на храна.

Гените, кодиращи лептин и неговия рецептор, се идентифицират като вероятните гени на затлъстяването при човека. Това твърдение се доказва, след като през 1997 г. са открити пациенти със затлъстяване и вроден дефицит на лептин. Следват открития за мутации в гена, който кодира лептиновия рецептор, както и други, които определят тежко начало на моногенно затлъстяване.

Откриването на гени, които предразполагат към полигенно затлъстяване, е по-сложна задача. През последните двайсет години са изследвани множество кандидат-гени, свързани с риска от затлъстяване и ИТМ. Последвалите значително по-мащабни изследвания, фокусирани върху целия геном (Genome-wide association studies – GWAS), установяват над 1100 независими варианта, свързани със затлъстяването, в различни гени.

Въпреки големите затруднения при доказването на причинно-следствените връзки между определени генетични варианти и затлъстяването се стига до два неоспорими извода: биохимичният меланокортинов път, в който участва лептинът, е ключов при контрола на апетита; гените, чиито продукти се намират в големи количества в мозъка, имат основна роля при развитието на затлъстяване.

Съществуват терапии за затлъстяване, съобразени с генотипа на пациента. Например прием на рекомбинантен човешки лептин при пациенти с дефицит на лептин, дължащ се на мутация в LEP гена. При пациенти с вроден дефицит на лептин се прилага заместителна терапия, в резултат на която се намалява телесното тегло и се нормализират ендокринните функции.

Какво можем да очакваме в бъдеще?

Съществуват изследвания, които доказват, че имитаторите на GLP-1 се свързват с рецептори в мозъка, които отговарят за пристрастяването като цяло, а не само към храната (наркотици, алкохол и тютюн). Правят се и клинични проучвания за тестване на този вид лекарства при невродегенеративни заболявания. Следващата стъпка е разработването на терапии, имитиращи различни хормони, с които може да се постигне значителен вталяващ ефект.

Идеята за тези нови терапии променя начина, по който се възприема затлъстяването – като хронично заболяване, дължащо се на нашата биология, а не само на слаба воля. Но ключът се крие в думата „биология“ – чрез GWAS се установяват варианти на гените ни, които биха могли да послужат за нови персонализирани терапии. Стратегията да използваме едно и също универсално лекарство или подход при всички пациенти, невинаги е най-подходящият избор, а по-доброто ни разбиране за механизмите на затлъстяване ще ни позволи да преминем към персонализираната медицина при лечението на затлъстяване, метаболитни заболявания и други, свързани с начина на хранене.

Заглавно изображение: структура на семаглутид. Източник: Wikimedia Commons

Post Syndicated from original https://www.toest.bg/chrevniyat-mikrobiom-v-bolest-i-zdrave/

Човешкият чревен микробиом се изследва интензивно, в резултат на което познанията на учените за видовете микроорганизми, част от нашата храносмилателна система, се увеличават успоредно с усъвършенстването на метагеномните технологии. Чревният микробиом се състои от трилиони микроорганизми. Размножаването им започва веднага след раждането на човека, а промените в състава на микробиома се дължат на генетични фактори и на околната среда (хранителни навици, екологични фактори и др.). Тези промени водят до изменения в чревната пропускливост, храносмилането, метаболизма и имунния отговор. Възпалителните процеси са причина за развитието на стомашно-чревни заболявания, метаболитни и имунологични промени, дори и до невропсихиатрични разстройства.

Какво е това „микробиом“?

Чревният микробиом представлява популацията от микроорганизми, населяваща храносмилателния тракт на животните. При хората чревният микробиом се състои от хиляди микроорганизми, включително бактерии, бактериофаги (вируси, заразяващи бактериите) и еукариоти. В него има над 1500 вида, част от 50 различни типа микроорганизми. Доминиращите типове, заемащи 90% от чревния микробиом, са Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Fusobacteria, Tenericutes, Actinobacteria и Verrucomrobia. За разлика от стомаха и тънките черва, дебелото черво е населено от 10¹² клетки на всеки грам чревна маса. Освен бактерии, в чревната флора има и гъби, протисти, археи и бактериофаги, но научната информация за тях е сравнително оскъдна. Микроорганизмите живеят в нашия микробиом с цел да ни предпазят от патогени, като произвеждат антимикробни вещества и засилват имунната система. Те имат роля в храносмилането, метаболизма, контролират размножаването и специализирането на епителните клетки, повлияват инсулиновата резистентност, дори и неврологичните функции. Нарушение в популациите, изграждащи чревния микробиом, би могло да доведе до редица заболявания, свързани с други органи в човешкото тяло.

Какво прави чревният микробиом за нашето тяло?

Той разгражда (метаболизира) храната, която приемаме, до биоактивни хранителни елементи. Бактериите разграждат несмилаеми въглехидрати, като целулоза, нишесте, пектин, олигозахариди и лигнин до късоверижни мастни киселини (оцетна, пропионова и бутирова киселина). Тези метаболитни продукти се дължат основно на работата на Firmicutes, Bacteroidetes и някои анаеробни чревни микроорганизми. Чревният микробиом участва и в синтеза на витамини – биотин, тиамин, кобаламин, рибофлавин, витамин B, витамин K и др. Централната нервна система се повлиява от чревния микробиом посредством някои неврохимични вещества, които микроорганизмите произвеждат. Освен това той има роля и при синтезирането на жлъчни киселини, холестерол и конюгирани мастни киселини.

Съществува и връзка между мозъка и чревния микробиом. Късоверижните мастни киселини, които са негов продукт, засягат кръвно-мозъчната бариера (blood-brain barrier – BBB) чрез произвеждането на специфични протеини, които се намират в т.нар. бариера между клетките (tight junction). Циркулиращите късоверижни мастни киселини, произведени от чревния микробиом, засягат целостта на кръвно-мозъчната бариера чрез увеличаване на производството на въпросните протеини. По този начин се увеличава плътността на BBB и се предотвратява навлизането на нежелани метаболити в мозъчната тъкан. Чревният микробиом произвежда и липопротеини и липополизахариди, които стимулират освобождаването на цитокини от клетките на имунната система. Тези цитокини преминават през кръвно-мозъчната бариера и активират неврони, което води до промени в настроението и поведението.

Генетика и вредни навици

Открити са асоциации между микробиома и гените, свързани с вродения имунитет на гостоприемника: определен вид рецептори (pattern recognition receptors) разпознават микроорганизмите в червата и модулират състава на микробиома. Учени са направили изследване на фекален микробиом на индивиди със или без генетична връзка. Еднояйчни близнаци, които живеят разделени от години, имат почти идентични микробиомни профили, а между партньори, живеещи заедно, със сходни хранителни навици, няма значителни прилики.

Балансираният хранителен режим има основна роля в модулирането на чревния микробиом. При поддържане както на полезни, така и на вредни хранителни навици се увеличава или намалява количеството на някои видове микроорганизми. Чревният микробиом продължава своето развитие след детска възраст и начинът на хранене структурира разнообразието на чревните микроорганизми. При вегетарианските диети например доминират Firmicutes и Bacteroidetes. Бариерната функция на чревната лигавица се поддържа чрез консумирането на фибри. Богатата на фибри диета регулира нивата на глюкозата. При хранителен режим, богат на протеини и мазнини, доминантни са Bacteroides, Bilophila и Alistipes, а Firmicutes са потиснати, понижен е имунитетът, а чувствителността към инфекции се повишава, както и рискът от развитие на метаболитни заболявания.

Активният начин на живот (редовните физически упражнения) също влияе на чревния микробиом. Установено е, че спортистите имат по-малко количество Bacteroidetes и по-големи количества Firmicutes в сравнение с хора, които не спортуват. Спортистите имат и по-ниски нива на хронични възпалителни процеси.

Антибиотиците, които унищожават патогените, са нож с две остриета, тъй като убиват и полезните микроорганизми, нарушават чревния микробиом и това води до т.нар. дисбиоза (промяната на микробния състав). Конкретните ефекти от приемането на антибиотици върху чревния микробиом зависят от вида, дозировката и продължителността на приема им. При продължителен прием на клиндамицин например някои видове от рода Bacteroides не се възстановяват. Лечението на Helicobacter pylori със същия антибиотик води до намаляване на актинобактериите. Резултат от приема на ципрофлоксацин е намаляването на Ruminococcus, които се възстановяват половин година след прекратяване на лечението.

Чревният микробиом и някои заболявания

Дисбиозата крие риск от развитие на различни заболявания. Синдромът на раздразненото черво (Irritable bowel syndrome – IBS) се характеризира с коремна болка, метеоризъм, запек или диария. Нарушенията в чревния микробиом, свързани с това заболяване, са количествени и качествени и се отнасят към комуникацията между червата и мозъка. Възпалителното заболяване на червата (Inflammatory bowel disease – IBD) се счита за хетерогенна група от хронични имуномедиирани възпалителни заболявания, засягащи храносмилателната система. Дължи се както на генетични фактори, така и на фактори на околната среда, като стрес, нарушения на съня, прием на антибиотици, диета и тютюнопушене. Двете най-значими заболявания от тази група са улцерозен колит и болест на Крон.

При пациентите с IBD е засегнат слузният слой на храносмилателния тракт, което води до възникването на възпалителни процеси. При IBD е установено намаляването на Bacteroidetes и Firmicutes, Faecalibacterium prausnitzii и Roseburia. 

Нарушенията на оста чревен микробиом – мозък предразполагат както към неврологични (аутизъм, болест на Алцхаймер), така и към психиатрични заболявания, като тревожно разстройство и депресия. Дисбиозата, причинена от патогенни бактерии, може да изостри безпокойството. Инфекцията с Campylobacter jejuni повишава тревожността чрез активиране на c-Fos протеини, маркери за невронно активиране, без да повишава нивата на провъзпалителни цитокини. Депресията е свързана с модификацията на чревната мозъчна ос, която причинява възпаление. Когато чревната пропускливост се промени и целостта на бариерата е нарушена, бактерии като Enterobacteriaceae се преместват през бариерата и възпалителният процес се активира.

Пробиотиците и терапевтичните стратегии за възстановяване на баланса

Пробиотиците са живи микроорганизми, които се считат за безопасни и подобряват здравословния живот на хората, когато се приемат в адекватно количество. Въпреки широко разпространената употреба на пробиотици, приложението им трябва да бъде регулирано. Генното инженерство е възможен начин за създаване на ново поколение по-целенасочени пробиотици. Рекомбинантните бактерии, или бактерии, модифицирани с генно инженерство, изпълняват специфични функции в стомашно-чревния тракт, като например откриване на специфични сигнали и производство на някои терапевтични молекули. 

Пребиотиците (например целулоза, соя, олигозахариди, сурови овесени ядки, лигнин и корени от цикория) водят до специфични промени в организацията и функциите на чревния микробиом. Те подобряват целостта на чревната мукозна бариера, повишават имунитета на лигавицата, понижават рН и производството на късоверижни мастни киселини и инхибират растежа на патогенни микроорганизми. Синбиотиците са синергични комбинации от про- и пребиотици. Терминът е специално запазен за продукти, в които пребиотичните съединения селективно благоприятстват пробиотичните организми. Тъй като съставът на чревната микробиота е сравним с пръстовия отпечатък и има различни нива и видове дисбиоза, правилното използване на синбиотиците трябва да се обмисли преди избора за лечение на пациента.

При трансплантация на фекален микробиом фекални микроорганизми от здрави хора се трансплантират на пациенти с чревни инфекции, за да се възстановят популацията от микроорганизми и функциите на чревния микробиом. Използва се за лечение на синдром на раздразненото черво, както и на възпалителни заболявания на червата, инсулинова резистентност, затлъстяване, аутизъм, диария, алергични разстройства, метаболитен синдром, рак на дебелото черво, невропсихиатрични състояния и болест на Паркинсон.

В друг терапевтичен подход се използват бактериофагите. Фагите имат голям терапевтичен потенциал. Може да се използват за антимикробни цели или за модулиране на състава на популациите от микроорганизми.

Промяната в състава и функцията на чревния микробиом има пряк ефект върху човешкото здраве и играе важна роля за възникването на заболявания. Очаква се комбинирането на различни изследователски дисциплини и използването на нови технологии за изследването на микробиома да позволят преодоляването на ограниченията, пред които са изправени настоящите стратегии за справяне със здравните проблеми, свързани със съвременния начин на живот.

Post Syndicated from original https://www.toest.bg/ot-homo-sapiens-kum-homo-digitalis/

Интернет зависимостта се превръща в глобален здравен проблем пред очите ни. Полагат се все повече усилия за характеризиране на рисковите фактори, които биха могли да доведат до пристрастяване към интернет. През последните години комбинирането на класически подходи от психологията, изследващи промените в личността, с невронаучни, изобразяващи мозъка чрез различни техники, имат за цел да изготвят теоретична концепция за причините за пристрастяването към интернет.

От глобалната компютърна мрежа до днес

Интернет започва да се разработва още през 60-те години на миналия век. Първоначално се е използвал за военни цели, а след това става средство за комуникация между учени от различни точки на света. За рожден ден на интернет се счита 1 януари 1983 г. Преди това различните компютърни мрежи не са имали стандартен начин за комуникация помежду си. Създаден е нов комуникационен протокол, наречен Протокол за контрол на трансфера/Интернет протокол (TCP/IP).

По-малко от 10 години след това, през 1992-ра, IBM показва пред света първия смартфон, наречен Simon Personal Communicator (SPC). SPC е първият телефон със сензорен екран и екранна клавиатура, с възможности за изпращане и получаване на имейли и факс, плюс още екстри, като календар, адресна книга и планер.

Еволюцията на смартфоните настъпва едва след 15 години, когато Стив Джобс представя iPhone – първото устройство, предлагащо пълната неограничена версия на интернет. В този период навлизат и социалните мрежи като средство за комуникация.

И вече така са навлезли, че прекомерната им употреба повдига множество въпроси относно ефекта им върху физическото и психическото здраве. Известно е, че прекаляването със социалните мрежи води до загуба на концентрация, нарушения на съня и др. В настоящия момент социалните медии заемат най-голям дял от общото онлайн време, като почти 4 на всеки 10 минути, прекарани онлайн, са обвързани с дейности в социалните медии.

Нашият мозък в дигиталния свят

Интернет драматично променя начина, по който живеем, и въпреки многобройните предимства, които са резултат от дигиталната революция, учените стават все по-загрижени по отношение на потенциалния вреден ефект върху психичното ни здраве от прекомерната употреба на интернет.

Въпреки че все още не е официална диагноза, терминът „интернет пристрастяване“ е въведен преди 20 години от Кимбърли Янг. Сред симптомите са прекомерна заетост с интернет, отдръпване, когато не сте онлайн, и други отрицателни последици в личния живот.

Събират се множество доказателства от психологически и невронаучни изследвания, които показват приликите между разстройствата, свързани с употребата на наркотични вещества, злоупотребата с алкохол и прекомерната употреба на интернет. Затова и пристрастяването към интернет се характеризира като вид поведенческа зависимост. Установени са и структурни нарушения на мозъка, например намален обем и плътност на сивото вещество в предния цингуларен кортекс или увеличена сензитивност на стриатума към сигнали, свързани с прием на някои лекарства. Засегнати са и подкорови системи, като мезолимбичната. По отношение на психологията може да се отбележи, че в петото издание на Диагностичния и статистически наръчник на психичните разстройства на Американската психиатрична асоциация е включен терминът „разстройство, свързано с играене на интернет игри“.

Въпреки че вече разполагаме с голямо количество информация за мозъчните структури, участващи в интернет пристрастяването, молекулярната основа на основните мозъчни (дис)функции е с далеч повече неизвестни. Има проучвания, в които се посочват някои генетични маркери, асоциирани с проблема, предлагат се и психофармакологични подходи за справяне с него. Например конкретна генетична вариация на гена CHRNA4, свързана с развитието на тревожност и с тютюнопушенето, също е от значение за пристрастяването към интернет. Тези проучвания, наред с други, дават и доказателства за ролята на допаминергичните и серотонинергичните системи в пристрастяването към интернет по подобие на други видове зависимости.

На този етап проучванията, търсещи причинно-следствена връзка на вече споменатите изменения на някои мозъчни структури с интернет пристрастяването, са малко на брой, но в бъдеще такъв тип изследвания биха откроили ясното изменение и оформяне на нашите мозъци и умове вследствие на взаимодействието с дигиталния свят.

Докато много изследователи се занимават с въпроса дали използването на една от най-големите социални мрежи – Facebook, води до възникването на депресивни симптоми, проучвания изясняват механизмите, поради които толкова много хора прекарват голяма част от свободното си време (а и не само) в тези социални онлайн платформи. Доказателство за ролята на nucleus accumbens (т.нар. център на удоволствието) при използването на Facebook идва от скорошно проучване на структурата на мозъка, което изследва връзката между по-малките обеми на nucleus accumbens с по-често ползване и по-дълъг престой във Facebook. Въпросът, който остава неизяснен, е дали по-малките обеми на nucleus accumbens са рисков фактор за пристрастяване към интернет, или са следствие от прекомерната му употреба.

Продължаващите изследвания в тази посока ще дадат отговор на много неизяснени до момента въпроси, включително на микрониво – дали нашият епигеном ще се повлияе/измени вследствие на дигиталния стресор, който е почти непрекъснат.

Бъдещото дигитално общество

Създаването на работни места с обособени зони за почивка ще бъде голямо предизвикателство в близкото бъдеще. В контекста на нововъзникващата дисциплина психоинформатика се предлагат няколко съвета за създаване на баланс с цел предотвратяване на зависимост от дигиталния свят:

• търсене на стратегии за насърчаване на задържането на вниманието във времена на фрагментиран начин на живот;

• проучване на въпроса как цифровият свят оформя човешкия мозък и как можем да попречим на вредното му въздействие;

• избор на начини за пълноценна социална комуникация в присъствието на множество цифрови дистрактори.

През последните години понятието „дигитална зависимост“ добива все по-голяма популярност. Въпреки че все още е въпрос на дебат дали това състояние може да се диагностицира като заболяване, свързано с психичното здраве, неоспорим е фактът, че има нужда от подходи за превенция и интервенция, които ще насърчат хората да се контролират повече при употребата на дигитални устройства.

Post Syndicated from original https://www.toest.bg/suzdadoha-sintetichen-choveshki-embrion-sega-kakvo/

Периодът до 14-тата седмица от живота на ембриона е известен сред учените като „черната кутия“ на човешкото развитие. Законите и етичните норми позволяват лабораторните изследвания само в рамките на този времеви отрязък. С помощта на синтетично създадени ембриони можем да извлечем много повече информация за началните процеси на развитие, като се елиминира необходимостта от използването на истински ембриони.

Ембрионално развитие при човека

Ембрионалното развитие започва с оплождането. От уроците по биология в училище знаем, че това е процесът на обединяване на женската и мъжката гамета (половите клетки) – яйцеклетка и сперматозоид. Дали възниква естествено в репродуктивната система на жената, или с помощта на т.нар. асистирана репродукция извън човешкото тяло, резултатът е формирането на структура, наречена зигота. Когато жената е в период на овулация, се отделя една яйцеклетка във фалопиевите тръби (или повече – в случаите на двуяйчни близнаци). Оплодената яйцеклетка (зиготата) се придвижва към матката и започва да се дели до образуването на бластоцист.

Бластоцистът е съставен от две групи клетки, изграждащи вътрешната (еритробласт) и външната му част (трофобласт). Той е обграден от защитен слой по време на развитието си, наречен зона пелуцида (zona pellucida), подобна на черупка на яйце. Клетките от външната страна са разположени под това покритие и в следващите стадии образуват плацентата и обграждащите я тъкани. Клетките във вътрешността се превръщат в различните тъкани и органи на човешкото тяло.

При човека клетките на бластоциста се делят бързо в първите няколко дни от развитието преди имплантирането му в матката. След това обвивката се разрушава и освобождава бластоциста, който се придвижва през фалопиевите тръби и се имплантира в матката на десетия ден. Когато бластоцистът стигне до финалните стъпки на имплантиране, той се превръща в ембрион. Развиват се структури като уста, долна челюст, гърло. По това време започват да се формират също кръвоносната система и сърцето. Развиват се ушите, ръцете, краката, пръстите и се оформят очите. На този етап главният и гръбначният мозък вече са формирани, а храносмилателната система и сензорните органи тепърва започват да се развиват. Първите образувани кости лека-полека заместват хрущяла.

Между 10-тата и 12-тата седмица на бременността ембрионът преминава към последната фаза на развитие – фетус. Органите продължават да се развиват и растат и фетусът се превръща в бебе на осмия месец. Към края на бременността през деветия месец бебето реагира на стимули, може да движи цялото си тяло и започва да му става тясно.

Стволови клетки

Стволовите клетки са уникални заради възможността си да се превръщат в различни видове специализирани клетки. Всички органи в човешкото тяло водят началото си от ембрионалните стволови клетки (ESC). ESC са полезен инструмент за изучаването на комплексните механизми, участващи в развитието на специализирани клетки и на органни структури.

Стволовите клетки могат и да се самообновяват. Те могат да се реплицират много пъти, за разлика например от нервните или мускулните клетки. Деленето на стволовите клетки бива два вида: симетрично и асиметрично. При симетричното се получават две дъщерни стволови клетки, а при несиметричното – една стволова и една диференцирана.

Как стволови клетки остават в недиференцирано състояние, вълнува немалка част от учените, които се занимават с изследвания на ембрионалното развитие, стареенето, регенеративните процеси и др. От друга страна, стои въпросът какво предизвиква една стволова клетка да се превърне в определен специализиран вид клетка. Част от сигналите, които провокират този процес, са фактори (най-често различни видове хормони), секретирани от заобикалящите клетки, физически контакт със съседни клетки и определени молекули в микросредата.

Синтетичен модел на човешкия ембрион

По-рано тази година изследователи от научния институт „Вайцман“ публикуваха статия, описваща създаването на първия човешки синтетичен ембрион. Техният модел на ембрион е създаден от стволови клетки без участието на яйцеклетка и сперматозоид. Изкуственият ембрион се развива до 14-тата седмица и изглежда като перфектния пример по учебник. Ембрионът се намира в клетъчна култура. Част от изследването включва и провеждане на тест за бременност чрез вземане на проба от средата, в която „живее“ ембрионът. Тестът е положителен, тъй като създаденият ембрион освобождава характерните за този период хормони.

Изкуственият ембрион успява точно да имитира структурите, характерни за ранните етапи на ембрионалното развитие. За да постигнат това, учените използват определени химични стимули, с които подканват стволовите клетки да се превърнат в точно определен вид диференцирани клетки: епибласт (който накрая се превръща във фетус), трофобласт (който образува плацентата), хипобласт (който образува хориона) и екстраембрионален мезодерм. Избрани са 120 от тези клетки в определено съотношение и са събрани в едно. Само малка част от тази смес започва самостоятелно да се подрежда, диференцира и разраства, докато накрая не заприличва на копие (ненапълно съвършено) на истински човешки ембрион.

Учените от екипа описват феномена като „изключително фина архитектура“. Но за какво ни е всъщност да имитираме природата? Надеждата на учените е, че този тип модели ще позволят да се изяснят конкретните механизми, чрез които се формират органите в човешкото тяло, а също така да се подобрят инвитро процедурите за оплождане. Друго приложение е тестването на лекарства, за да се провери дали приемането им е безопасно по време на бременност.

Етика на научните изследвания с човешки ембриони

За момента научните изследвания с човешки ембриони и клетъчни линии от ембрионални стволови клетки са етично и законово приемливи при спазване на определени правила и стандарти за работа. Общо правило, прилагано в много страни, е научните изследвания с участието на човешки ембриони да се провеждат само до 14-тата седмица от развитието им.

Въпреки това ембрионалните модели технически и законово не са истински ембриони и не подлежат на същите закони. Тук стои въпросът дали е редно да се правят опити за създаване на технология, с която изкуственият ембрион да може да расте и след 14-тата седмица, с цел да научим повече за началните стадии на човешкото развитие. Учените тепърва разработват нови правила за работа със синтетични ембриони. Тези модели биха позволили да се изяснят причините за често срещаните загуби на бременността в най-ранния етап на развитието на ембриона, както и за епигенетични, генетични и хромозомни болести.

Заглавно изображение: Човешки ембриони в ранен стадий на развитие. Източник: Flickr.com

Post Syndicated from original https://www.toest.bg/prozoretsut-kum-vutreshniya-svyat-na-kletkata/

Най-прекият път към вътрешния свят на клетката е HLA системата (Human Leukocyte Antigens – човешки левкоцитни антигени). Тя е известна и като главен комплекс за тъканна съвместимост при човека. Състои се от над 200 гена, които изграждат „прозореца“ на клетката. Тези гени носят информация за белтъци, наречени гликопротеини, намиращи се на повърхността на клетките. За тях се закачват определени пептиди (части от белтъци), произхождащи от клетката.

Това може да се сравни с пай, който е оставен на перваза на прозореца да изстива и привлича котарака от „Том и Джери“. Паят символизира, че всичко в дома е наред – хладилникът работи, готварските уреди са в изправност и сигурно всички са в добро настроение.

Ако обаче липсва пай на прозореца или той не изглежда добре, най-вероятно в някоя от стъпките нещо се е объркало или повредило. Аналогично е и при клетката. В различни структури от вътрешността ѝ се обработват белтъци, режат се на малки части, преминават през редица други структури и накрая излизат на повърхността, свързани с HLA. След това Т-клетките се свързват с тези молекули и правят проверка (също както Том е привлечен от миризмата и вида на вкусния пай и отива да го „провери“). Т-клетките са вид имунни клетки и ролята им е да предпазват тялото от инфекции, като разпознават чужди пептиди, ако са се свързали на повърхността на HLA.

Главен комплекс за тъканна съвместимост при човека

HLA системата е жизненоважна при трансплантации на органи и тъкани, тъй като, колкото и да си приличаме (99,9% генетична сходност), тялото на реципиентa (приемащия) разпознава донорния орган като чужд и атакува клетките му (т.нар. реакция на отхвърляне). За да може даден орган да функционира в чуждо тяло, клетките му трябва да имат идентични HLA молекули с тези на реципиента.

Затова преди всяка трансплантация се прави т.нар. HLA типизиране – определя се HLA формулата на реципиента и на потенциалните донори и се търси съвместимост в най-висока степен. В България координацията и контролът на трансплантациите се ръководят от Изпълнителна агенция „Медицински надзор“ (ИАМН), чиято статистика сочи, че към момента 868 пациенти имат нужда от трансплантация на орган, а трансплантациите на стволови клетки за миналата година са 183.

Автоимунитет

Автоимунните болести са трудно лечими и при голяма част от тях механизмът на заболяването все още не е напълно изяснен. В основата му обаче отново стои HLA. За да е сигурно, че в организма няма възпалителни процеси, причинени както от външни фактори (например бактерии и вируси), така и от вътрешни (трансформация на здрави клетки в ракови), HLA свързва и „здрави“ пептиди. Т-клетките ги разпознават и не предприемат действия. При автоимунитета обаче въпросните здрави пептиди се разпознават като патология и имунната система се активира с цел да разруши увредената клетка.

Учените са установили, че определени HLA варианти (наречени алели на гените) предразполагат към развитието на определени автоимунни заболявания. В тази връзка изследването за носителство на даден алел на определен HLA ген може да потвърди поставената диагноза или да се изясни възможността за развитие и по-тежко протичане.

Болестта на Бехтерев (анкилозиращ спондилит) е тип артрит. Характерно за нея е хроничното възпаление на ставите, като в основата стои автоимунен механизъм. По-голямата част от пациентите са носители на HLA-B*27 алела. Изследване на HLA-B гена сочи към генетична предразположеност и може да потвърди диагнозата.

Друго автоимунно заболяване, при което се изследва HLA, е цьолиакията (глутенова непоносимост). Характерно за нея е възпалението на тънките черва при консумация на глутен. При съмнение за цьолиакия изследването на HLA би могло да докаже генетична предразположеност (при носителство на HLA-DQB1 алелите *02, *03:02 и DQA1*05).

Последният пример за автоимунно заболяване с HLA генетично предразположение е нарколепсията. В миналото е имало спорове дали в основата му стои автоимунитетът, и въпреки че това вече е доказано, механизмите за възникването му все още не са напълно изяснени.

Нарколепсията е и неврологично заболяване с характерно нарушение на циркадния ритъм, което води до умора и неконтролируемо желание за сън. Носителите на HLA-DQB1*06:02 и DQA1*01:02 са генетично предразположени към това заболяване. При силни емоции, като гняв, страх, радост, смях, страдащият от нарколепсия внезапно заспива, като преминава в REM фазата на съня. Заради тази специфика на заболяването нарколепсията представлява интерес за хората на изкуството и е в основата на научнофантастични и трилър филми, книги, подкасти.

Игра на криеница с туморните клетки

Всички здрави тъкани имат HLA гени от клас I на повърхността си. В основата на развитието на метастази при раковите заболявания стои изключително хитър механизъм за криене на туморните клетки от имунната система. Една туморна клетка би могла да се разпознае от имунната система и да бъде унищожена чрез сигнал за проблем отново с помощта на HLA.

HLA се свързват с молекули от грешно нагънати белтъци и по този начин клетката се разпознава като увредена. За да могат туморните клетки да оцелеят и да образуват клон от клетки, а в последните стадии на заболяването и да се разпространят в цялото тяло (метастази), те трябва да се скрият от имунната система. Имунните терапии в последните години са насочени към повторното активиране на HLA гените от клас I, защото при редица ракови заболявания HLA молекулите не се експресират на повърхността на клетката (не само че няма пай на прозореца, но на практика липсва прозорец).

Неканени гости

Чрез HLA инфектираните клетки се разпознават от имунната система и биват елиминирани. Поради тази причина голяма част от изследванията, свързани с COVID-19, са насочени към HLA предразположеност за заразяване и прогноза за по-леко или по-тежко протичане. Едно от най-мащабните проучвания от началото на пандемията, фокусирано върху този проблем, е организирано от учените от лабораторията на проф. Джил Холенбах, част от Калифорнийския университет в Сан Франциско. Заедно с други учени, лидери в областта на имуногенетиката, е създадена онлайн платформа – база данни за проучвания нa връзката между HLA и COVID-19.

Еволюция на HLA и бъдещи перспективи

След няколко десетилетия изследвания на HLA системата учените са установили, че гените са претърпели естествен подбор. Геномните изследвания на HLA чрез секвениране от ново поколение (NGS) трансформират познанията за еволюцията на тази изключително разнообразна област от генома. С напредването на технологиите за секвениране HLA типизирането вече може да се извърши и с трето поколение секвениране, което позволява по-голяма прецизност на секвениране и определяне на некодиращи области, мутации и нови алели.

Заглавно изображение: Животинска клетка под микроскоп.
Източник: The Greatest Garden