Tag Archives: имунна система

Как си комуникират мозъкът и имунната система

Post Syndicated from original https://www.toest.bg/kak-si-komunikirat-mozukut-i-imunnata-sistema/

Неврология и имунология – две отделни науки?

Как си комуникират мозъкът и имунната система

Нервната и имунната система са еднакво значими за оцеляването на организма. Традиционно се е смятало, че са независими една от друга, а взаимодействията помежду им са свързани главно с проявата на мозъчни заболявания. Пример е множествената склероза, при която имунната система атакува мозъчната тъкан. Въпреки това увеличаващите се научни доказателства и дори нашите собствени преживявания подсказват, че между тези две системи има активен диалог.

Напредъкът в молекулярната биология значително обогатява знанията ни за човешката физиология. Молекулярната биология е в центъра на прогресивното развитие на генетиката и омикстехнологиите (анализ на ДНК, РНК, белтъци и метаболити). Преди няколко десетилетия изследването на експресията и функциите на дадена молекула в различни физиологични системи (освен в тази, в която е установена) е било рядкост. В днешно време сигналните пътища в клетките често се изследват при различни физиологични системи с използването на едни и същи лабораторни техники. Размиването на границите между дисциплините е основният резултат от този научен подход. Въпреки това той е сравнително нов. Доказателство и пример е развитието на научните изследвания при невроимунитета.

Изследването на невронно-имунните взаимодействия започва с психосоматичния подход: психологическите фактори и емоциите влияят на проявата и развитието на болестни състояния като алергии, язва на стомаха, рак, автоимунни заболявания, инфекции. Вторият подход е „биоповеденчески“: експериментални стресови фактори влияят на имунната система. При този подход се смята, че имунната система може да бъде модулирана и от условни стимули. Третият подход е основан на междуклетъчната комуникация: клетките на имунната система експресират невротрансмитерни рецептори и хипофизни пептиди. Той е последван от невроанатомичния подход: инервирането на далака и другите лимфоидни органи се осъществява посредством автономна нервна система. Последният подход разглежда ефектите на имунните фактори върху невроендокринната система.

Поведението и имунната система

Изследванията на физиологичните стресови фактори при човека, водещи до предразположеност към тежки инфекции – бактериални, алергични, автоимунни и ракови заболявания – или до трудно възстановяване след тях, включват промени в механизмите на имунологичната защита. Смъртта на близък човек от семейството например е смятана за силен стресов момент в живота, който се свързва с депресия и повишен риск от заболеваемост и смъртност.

Голяма част от тези заболявания са с имунологичен характер. Промените във функциите на имунната система се дължат, от една страна, на връзката между психологическите фактори и от друга – на промяна в податливостта на развитие на дадено заболяване или влошаването му. Промяната в имунната реактивност – например пониженото ниво на лимфопролиферативния отговор към стимулиране с митогени (малки протеини или пептиди, които предизвикват клетъчно делене) или нарушената активност на клетките „натурални убийци“ (NK клетки) – е установена при хора, преминали през тежка загуба на близък. Други изследвания сочат, че понижаването на имунитета е свързано също с раздяла или развод.

Въпреки че гореспоменатите житейски събития, логично, са стресиращи, промяна във функциите на имунната система може да настъпи и при хора, преминаващи през по-леки стресови ситуации, които обикновено са неизбежна част от живота. Например промени в имунитета са установени при студенти по медицина, на които им предстоят изпити, и при футболисти преди важен мач. Нивото на безпокойство по време на сесия при студентите е значително по-високо в сравнение с другите периоди от учебната година.

Установено е, че при студентите по медицина, които са в сесия, нивото на активността на NK клетките и процентът на хелперните Т-лимфоцити намаляват. При студенти, серопозитивни за Епщайн-Бар вирус (EBV), e повишен титърът на анти-EBV антителата, което означава, че вирусът се размножава в по-големи количества. Това се обяснява с понижен клетъчен отговор на латентния вирус по време на изпитните периоди. На участвалите в изследването студенти са направени и личностни тестове, чрез които е изяснено, че други събития в личния им живот не са имали подобно влияние.

Ролята на имунната система при развитието на централната нервна система и стареенето на организма

Въпреки че знанията за влиянието на имунитета върху невронната активност са се увеличили значително през последното десетилетие, разбирането на учените за обратния процес – как мозъкът влияе върху периферната имунна активност – е много по-ограничено.

Част от молекулите, които играят роля и при нервната, и при имунната система, са ключови за мониторинга и отговора на промените във вътрешната и външната среда. HLA гените от клас I са основни участници в представянето на антигени. Тяхната експресия е установена в невроните, в областта на аксоните, дендритите и синапсите и в глиалните клетки, особено в началните постнатални стадии на развитието. Накратко, те участват в усъвършенстването на пластичността на зрителната система и двигателното обучение в малкия мозък.

Все още предстои да се изясни дали HLA молекулите от клас I имат специфични функции и дали голямото им разнообразие (полиморфизъм) е свързано с развитието на централната нервна система (ЦНС) и когнитивните функции при определени заболявания, като аутизъм и шизофрения. Друг неизяснен въпрос е дали HLA молекулите от клас I наистина представят антигени в ЦНС и ако е така, какъв тип антигени са представени и дали са съществени за образуването на специфични невронни мрежи.

Стареенето е свързано с промени от имунен характер, които водят до клинични прояви. Например когато един човек остарява, се увеличава податливостта на определени инфекции и активността на много ваксини се понижава. Тези клинични характеристики на стареенето са придружени от общо понижаване на защитните имунни отговори, известни като „имунно стареене“. Стареенето е свързано и с ниска степен на постоянно възпаление, което съществува без явна инфекция. Имунното стареене и описаното възпаление са взаимнозависими процеси и настъпват с напредване на възрастта поради редица фактори, включително латентни инфекции, метаболитни промени и др.

Роля на невроимунологията при алцхаймер

Болестта на Алцхаймер е често срещано невродегенеративно заболяване, като най-големият рисков фактор за проявата му е стареенето. Невродегенеративните маркери включват два патологични белтъка, които се натрупват в мозъка: амилоид бета и тау. Смята се, че освен тях има и други маркери, които могат да регулират развитието на заболяването и проявата на клиничните симптоми. Един от тях е аполпопротеин Е (ApoE). Той има имуномодулаторна активност. Смята се, че изоформата ApoE4 има роля при развитието на заболяването, като лимитира пречистването на бета-амилоидните плаки от мозъка.

Перспективи и бъдещи насоки

В продължение на няколко десетилетия нервната и имунната система са изследвани независимо една от друга, но сега се знае, че те комуникират и че тази комуникация служи за физиологичното адаптиране и в здраво състояние, и при развитие на дадено заболяване. Въпреки това все още има сериозни празнини в изясняването на сложната комуникация. Голяма част от техниките, необходими за разплитането на тези въпроси (например РНК секвениране), и анализът на огромните бази данни започват да стават по-достъпни. Така учените имат уникална възможност да изяснят какъв е терапевтичният капацитет на мозъка.

Заглавно изображение: Магнитно-резонансна томография. Източник: Unsplash

Прозорецът към вътрешния свят на клетката

Post Syndicated from original https://www.toest.bg/prozoretsut-kum-vutreshniya-svyat-na-kletkata/

Прозорецът към вътрешния свят на клетката

Най-прекият път към вътрешния свят на клетката е HLA системата (Human Leukocyte Antigens – човешки левкоцитни антигени). Тя е известна и като главен комплекс за тъканна съвместимост при човека. Състои се от над 200 гена, които изграждат „прозореца“ на клетката. Тези гени носят информация за белтъци, наречени гликопротеини, намиращи се на повърхността на клетките. За тях се закачват определени пептиди (части от белтъци), произхождащи от клетката.

Това може да се сравни с пай, който е оставен на перваза на прозореца да изстива и привлича котарака от „Том и Джери“. Паят символизира, че всичко в дома е наред – хладилникът работи, готварските уреди са в изправност и сигурно всички са в добро настроение.

Ако обаче липсва пай на прозореца или той не изглежда добре, най-вероятно в някоя от стъпките нещо се е объркало или повредило. Аналогично е и при клетката. В различни структури от вътрешността ѝ се обработват белтъци, режат се на малки части, преминават през редица други структури и накрая излизат на повърхността, свързани с HLA. След това Т-клетките се свързват с тези молекули и правят проверка (също както Том е привлечен от миризмата и вида на вкусния пай и отива да го „провери“). Т-клетките са вид имунни клетки и ролята им е да предпазват тялото от инфекции, като разпознават чужди пептиди, ако са се свързали на повърхността на HLA.

Прозорецът към вътрешния свят на клетката
Пътят на обработка на HLA молекули от клас I и клас II и свързването на пептиди, разпознавани от Т-клетките. Адаптирано по MHC Class I and II Pathways от BioRender.com (2022). Източник: https://app.biorender.com/biorender-templates

Главен комплекс за тъканна съвместимост при човека

HLA системата е жизненоважна при трансплантации на органи и тъкани, тъй като, колкото и да си приличаме (99,9% генетична сходност), тялото на реципиентa (приемащия) разпознава донорния орган като чужд и атакува клетките му (т.нар. реакция на отхвърляне). За да може даден орган да функционира в чуждо тяло, клетките му трябва да имат идентични HLA молекули с тези на реципиента.

Затова преди всяка трансплантация се прави т.нар. HLA типизиране – определя се HLA формулата на реципиента и на потенциалните донори и се търси съвместимост в най-висока степен. В България координацията и контролът на трансплантациите се ръководят от Изпълнителна агенция „Медицински надзор“ (ИАМН), чиято статистика сочи, че към момента 868 пациенти имат нужда от трансплантация на орган, а трансплантациите на стволови клетки за миналата година са 183.

Автоимунитет

Автоимунните болести са трудно лечими и при голяма част от тях механизмът на заболяването все още не е напълно изяснен. В основата му обаче отново стои HLA. За да е сигурно, че в организма няма възпалителни процеси, причинени както от външни фактори (например бактерии и вируси), така и от вътрешни (трансформация на здрави клетки в ракови), HLA свързва и „здрави“ пептиди. Т-клетките ги разпознават и не предприемат действия. При автоимунитета обаче въпросните здрави пептиди се разпознават като патология и имунната система се активира с цел да разруши увредената клетка.

Учените са установили, че определени HLA варианти (наречени алели на гените) предразполагат към развитието на определени автоимунни заболявания. В тази връзка изследването за носителство на даден алел на определен HLA ген може да потвърди поставената диагноза или да се изясни възможността за развитие и по-тежко протичане.

Болестта на Бехтерев (анкилозиращ спондилит) е тип артрит. Характерно за нея е хроничното възпаление на ставите, като в основата стои автоимунен механизъм. По-голямата част от пациентите са носители на HLA-B*27 алела. Изследване на HLA-B гена сочи към генетична предразположеност и може да потвърди диагнозата.

Друго автоимунно заболяване, при което се изследва HLA, е цьолиакията (глутенова непоносимост). Характерно за нея е възпалението на тънките черва при консумация на глутен. При съмнение за цьолиакия изследването на HLA би могло да докаже генетична предразположеност (при носителство на HLA-DQB1 алелите *02, *03:02 и DQA1*05).

Последният пример за автоимунно заболяване с HLA генетично предразположение е нарколепсията. В миналото е имало спорове дали в основата му стои автоимунитетът, и въпреки че това вече е доказано, механизмите за възникването му все още не са напълно изяснени.

Нарколепсията е и неврологично заболяване с характерно нарушение на циркадния ритъм, което води до умора и неконтролируемо желание за сън. Носителите на HLA-DQB1*06:02 и DQA1*01:02 са генетично предразположени към това заболяване. При силни емоции, като гняв, страх, радост, смях, страдащият от нарколепсия внезапно заспива, като преминава в REM фазата на съня. Заради тази специфика на заболяването нарколепсията представлява интерес за хората на изкуството и е в основата на научнофантастични и трилър филми, книги, подкасти.

Игра на криеница с туморните клетки

Всички здрави тъкани имат HLA гени от клас I на повърхността си. В основата на развитието на метастази при раковите заболявания стои изключително хитър механизъм за криене на туморните клетки от имунната система. Една туморна клетка би могла да се разпознае от имунната система и да бъде унищожена чрез сигнал за проблем отново с помощта на HLA.

HLA се свързват с молекули от грешно нагънати белтъци и по този начин клетката се разпознава като увредена. За да могат туморните клетки да оцелеят и да образуват клон от клетки, а в последните стадии на заболяването и да се разпространят в цялото тяло (метастази), те трябва да се скрият от имунната система. Имунните терапии в последните години са насочени към повторното активиране на HLA гените от клас I, защото при редица ракови заболявания HLA молекулите не се експресират на повърхността на клетката (не само че няма пай на прозореца, но на практика липсва прозорец).

Неканени гости

Чрез HLA инфектираните клетки се разпознават от имунната система и биват елиминирани. Поради тази причина голяма част от изследванията, свързани с COVID-19, са насочени към HLA предразположеност за заразяване и прогноза за по-леко или по-тежко протичане. Едно от най-мащабните проучвания от началото на пандемията, фокусирано върху този проблем, е организирано от учените от лабораторията на проф. Джил Холенбах, част от Калифорнийския университет в Сан Франциско. Заедно с други учени, лидери в областта на имуногенетиката, е създадена онлайн платформа – база данни за проучвания нa връзката между HLA и COVID-19.

Еволюция на HLA и бъдещи перспективи

След няколко десетилетия изследвания на HLA системата учените са установили, че гените са претърпели естествен подбор. Геномните изследвания на HLA чрез секвениране от ново поколение (NGS) трансформират познанията за еволюцията на тази изключително разнообразна област от генома. С напредването на технологиите за секвениране HLA типизирането вече може да се извърши и с трето поколение секвениране, което позволява по-голяма прецизност на секвениране и определяне на некодиращи области, мутации и нови алели.

Заглавно изображение: Животинска клетка под микроскоп.
Източник: The Greatest Garden